AMPK/RAC1B信号轴在乳腺癌干细胞耐药性中的调控机制2025-07-11 08:38:28
该类蛋白通过主动外排抗肿瘤药物介导耐药。AMPK通过表观遗传方式激活Twist，驱动肿瘤干细胞特性的维持并诱导化疗耐药。在接受多柔比星化疗的患者中，AMPK磷酸化水平及干性标志物表达显著升高；而耗竭AMPK可有效逆转耐药表型，使荷瘤小鼠对多柔比星的敏感性显著增强。RAC1B被证实对BCSCs的可塑性、对多柔比星的耐药性以及体内肿瘤的起始能力至关重要。在小鼠乳腺癌模型中，RAC1B的缺失降低了BCSCs的活性，并增强了其对多柔比星治疗的化学敏感性。肌聚糖家族成员ε在BCSCs亚群中显著高表达，与肿瘤发生、转移及耐药密切相关。SGCE稳定EGFR，激活PI3K/AKT和MEK/ERK信号通路，上调干性相关基因表达；而敲除SGCE则加速EGFR内吞，削弱BCSCs自我更新和干性，同时增强细胞对吉非替尼等EGFR抑制剂的敏感性，从而改善治疗效果。进一步研究表明，异常高表达的SGCE与转录因子Sp1形成转录复合体，促进Sp1核转位并上调激活纤维细胞生长因子结合蛋白表达，从而激活FGF2/FGFR信号通路，维持TNBC细胞的干性、耐药性及恶性表型。
使用英菲格拉替尼等FGFR抑制剂可阻断该通路，为SGCE、Sp1及FGF-BP1+TNBC患者提供新的治疗方案。如前面所述，Notch和Wnt等信号通路在BCSCs维持中发挥作用，并且可能通过EMT过程影响BCSCs的表型转化。研究发现，类似EMT的过程与治疗耐药性密切相关。例如，从治疗后患者中获得的样本显示，间充质EMT标志物的表达增加。在体外实验中，经历EMT的乳腺癌细胞对常见的化疗药物表现出耐药性。
出自《乳腺肿瘤干细胞在乳腺癌发生、发展及耐药中的作用》 作者:张宏博，孙凤桂，孙建伟.
