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Notch信号通路在肿瘤微环境重塑中的作用机制2025-08-15 08:39:03

现代研究发现,三氧化二砷能够显著抑制小细胞肺癌干细胞中Notch1及其下游靶基因Hey1、Hey2、Hes1和Hes5的mRNA水平,在体外和体内都能显著抑制小细胞肺癌干细胞的增殖、克隆和形成。肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的条件,包括肿瘤细胞、免疫细胞、癌症相关成纤维细胞、内皮细胞和周细胞等,共同影响肿瘤生长、转移及免疫逃逸等行为。对肺腺癌细胞单细胞RNA测序结果发现,肿瘤相关的间质细胞如CAFs、周细胞可表达Notch3,其可以与肿瘤内皮细胞通过Notch信号通路进行细胞间相互作用,促进肿瘤微环境的重塑和细胞侵袭。

免疫细胞是TME的关键组成部分,有研究表明,Notch信号通路异常与肺癌的免疫逃逸行为密切相关。如Yin等研究发现,砷剂能够通过抑制Notch信号通路的关键分子Jagged1和Notch1,减少肺癌细胞分泌Notch信号依赖的CCL2和IL-1β,进而抑制M2型肿瘤相关巨噬细胞的极化,抑制肺癌的免疫逃逸。临床上发现,肺腺癌患者中Notch2信号通路的抑制增加了CD8+T细胞的细胞毒性和IFN-γ的产生,伴随着FasL和perforin表达的增加。这些研究表明Notch信号通路可能通过抑制FasL和perforin来抑制CD8+T细胞的细胞毒性和非细胞毒性活性,从而促进肺癌的免疫逃逸。
 
因血管生成对肺癌的生长和转移有重要作用,其中抗肿瘤血管生成药物是目前临床上应用的重要靶向药。研究发现长链非编码RNA GAS5过表达能够降低Notch通路中关键蛋白Notch1和DLL4的表达,减少血管生成相关因子VEGF、VE-cadherin等的水平,抑制肺癌A549细胞血管生成拟态的形成以及血管生成相关蛋白的表达,从而抑制肺癌细胞的血管生成能力。
 
出自《中药调控Notch信号通路干预肺癌的研究进展》作者:欧阳文慧,马纯政,李吉磊。