慢病毒载体系统在基因添加疗法中的优化方向2025-08-21 08:42:25
根据基因修饰策略不同，地中海贫血的基因治疗方案可分为基因添加疗法和基因编辑疗法。目前，针对β-地中海贫血开发的Zynteglo（Bluebird）及Casgevy（Vertex，CRISPR）基因治疗方案已在多个国家获批上市，说明了基因治疗药物在地中海贫血治疗上具有较高的安全性及应用前景。近年来，部分针对α-地中海贫血的基因治疗方案也已进入了临床试验阶段。α-地中海贫血的疾病表型与功能性α-珠蛋白缺失程度呈正相关。基因添加疗法通过将具有正常功能的HBA2基因递送至患者自体来源HSPCs中，有望恢复其红系分化后代中α-珠蛋白的表达水平，从而达到治疗α-地中海贫血的效果。理想的治疗性α-珠蛋白基因表达应满足红系特异性表达，持续稳定表达，及与β-珠蛋白协调表达等条件。为此，现有研究借鉴了β-地中海贫血的基因治疗经验，基于已知具有红系特异性稳定表达特性的β-珠蛋白慢病毒载体系统，利用其β-珠蛋白基因座调控元件协调α-珠蛋白与β-珠蛋白间的表达平衡。
将HBA2基因整合至带有β-珠蛋白基因座控制区、β-珠蛋白基因启动子及近端增强子的TNS9载体中，并通过子宫内注射慢病毒载体成功转导了α-地中海贫血疾病模型小鼠。转导后初期的新生小鼠中可检测到红系特异性的人源α-珠蛋白基因表达，但在出生后7个月，小鼠外周血中人源α-珠蛋白基因平均表达水平降低至5％以下。优化α-珠蛋白的调控元件并缩短其表达框有望提高治疗性慢病毒载体的病毒包装滴度、HSPCs转导效率及谱系特异性α-珠蛋白表达水平。
出自《α-地中海贫血的基因治疗研究进展》作者：刘倩宜，李欣瑜，方建培。
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