基因编辑技术在α-地中海贫血治疗中的优势2025-08-21 08:45:19
尽管当前地中海贫血的基因添加疗法多依赖于慢病毒载体，但其随机整合特性始终伴随插入性肿瘤发生的风险。既往研究已报道两例接受慢病毒载体治疗的镰状细胞病患者分别罹患了急性髓细胞白血病和骨髓细胞异常增生症。尽管Bluebird公司后期否认了这些事件与慢病毒载体治疗间存在直接相关性，但该疗法的安全性争议仍未平息。相比之下，基于基因编辑技术将α-珠蛋白基因定向整合至β-珠蛋白基因座，可在实现治疗性α-珠蛋白红系特异性稳定表达的同时，规避慢病毒随机整合带来的潜在风险；进一步将截短的促红细胞生成素受体编码序列整合到α-珠蛋白表达框中，可显著提高编辑后HSPCs的红系生成能力。在α0纯合突变患者来源HSPCs中，该基因修饰策略可使携带治疗性α-珠蛋白转基因的子代细胞比例从第0天的40.5％增加至红系分化第14天时的60.5％，并显著提高了细胞群的功能性血红蛋白水平。尽管后续研究显示该修饰可能削弱了HSPCs的植入能力及淋巴系重建能力，提示tEPOR基因对HSPCs功能存在不利影响，但该概念研究仍然为α-地中海贫血的基因添加疗法提供了重要的新思路。这些发现为开发更安全有效的基因治疗策略指明了方向。
如前所述，以HbCS和HbQS为代表的非缺失型α-地中海贫血症致病突变，不仅减少功能性α-珠蛋白表达，还通过生成不稳定的α-珠蛋白链或异常血红蛋白四聚体，进一步影响患者红细胞寿命并加剧无效红细胞生成。因此，携带此类突变的患者，其疾病表型较缺失相同数量功能性α-珠蛋白基因的个体更为严重。对于携带这类非缺失型突变的HbH病患者而言，基于基因编辑技术精确修复非缺失型致病突变，可使功能性α-珠蛋白基因恢复至2个。
出自《α-地中海贫血的基因治疗研究进展》作者：刘倩宜，李欣瑜，方建培。
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