iPSCs技术在基因修复中的挑战与突破2025-08-21 08:46:52
这一治疗策略有望抑制不稳定的α-珠蛋白链或异常珠蛋白四聚体的产生，促进正常血红蛋白合成，从而延长患者红细胞寿命。理论上，患者由此可恢复至轻度α-地中海贫血表型，从而减少甚至脱离输血等支持治疗。刘倩宜等研究指出，α-地中海贫血的致病突变具有高度异质性，现有研究优先针对高频致病突变位点开发基因修复策略。回顾性研究指出，我国广西地区HbH病就医患者中，由αCS突变引起的HbH-CS型患者占比达到73％，并以--SEA/αCSα突变型为主，其中42.2％的HbH-CS型患者最低血红蛋白水平低于70g/L，因而这部分患者需频繁接受医疗干预，对治愈方案的需求更为迫切。基于CRISPR/Cas9或CRISPR/Cas系统介导的同源重组修复，已有研究在--/αCSα或-αCS/αCSα突变患者来源的诱导性多能干细胞及皮肤成纤维细胞中实现了HbCS突变的精确修复，最高修复效率分别达到8.7％及9.34％。理论上，筛选成功编辑的iPSCs克隆并诱导其定向分化，所得的HSPCs可以满足自体造血干细胞移植需求。
然而现有技术体系下，iPSCs向HSPCs的分化效率通常不足20％，未完全分化的iPSCs及分化细胞中残留的重编程因子会带来潜在致瘤风险。而受限于造血干细胞的静息特性及同源重组修复的细胞周期依赖性，在HSPCs水平直接应用CRISPR/Cas9系统进行致病突变精确修复的效率不足，并可能因双链断裂诱发基因组结构变异。在Cas9切口酶基础上搭建的单碱基编辑器及先导编辑器，有望在不产生双链断裂的情况下精确修复HbCS突变。
出自《α-地中海贫血的基因治疗研究进展》作者：刘倩宜，李欣瑜，方建培。
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