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细胞药物的体内分布与清除机制研究2025-08-28 08:33:11

核酸药物,包括寡核苷酸、siRNA和mRNA等,因其独特的分子结构和作用机制,在体内药动学过程中面临显著挑战。由于分子量较大且口服吸收效率低下,多数核酸药物采用胃肠外给药,包括静脉注射、皮下注射和肌肉注射。细胞摄取是核酸药物发挥疗效的关键步骤,主要依赖于内吞作用或胞饮作用等囊泡转运机制。然而,裸露核酸的细胞膜穿透性通常较差,递送载体在提高核酸药物细胞内递送效率方面发挥着至关重要的作用,目前常用的载体为脂质纳米粒、GalNAc偶联物和病毒载体等。核酸药物的代谢主要依靠核酸酶介导的降解,而其消除则主要通过肾脏及肝脏途径进行。不同的化学修饰和制剂形式(例如是否使用递送系统)会显著影响核酸药物的血浆蛋白结合率、半衰期和组织分布。这些特性使得核酸药物的研发需要特别关注递送系统的优化和化学修饰技术的应用,以提高药物的稳定性和靶向性。

细胞药物作为基于活细胞的新型疗法,其药动学研究远远超出传统ADME框架,更多关注于细胞自身的生理活性和群体行为。不管是干细胞治疗还是免疫细胞治疗,目前主流的给药方式为静脉注射,不需要考虑吸收的问题。对于干细胞治疗,静脉注射后,大多数静脉注射的干细胞会迅速滞留在肺部,随后部分注射的干细胞快速分布到其他组织,包括肝脏、脾脏以及炎症或损伤部位,动脉内注射可显著减少滞留在肺部的间充质干细胞数量,并增加其他器官(尤其是肝脏)的摄取,但存在器官血管闭塞的风险。
 
损伤部位特殊的炎症环境一定程度上会增加干细胞的分布,但治疗性干细胞中仅有小部分能够成功植入,且其中又只有极少数被证实能够产生显著治疗反应。免疫细胞(如CART细胞)经静脉注射后,优先归巢至淋巴器官(如脾脏、淋巴结)和肿瘤组织,但在实体瘤中的浸润效率较低。细胞的清除机制涉及宿主免疫排斥及自然细胞死亡,而细胞工程修饰和患者具体的生理状态同样会显著影响其体内命运,如果条件适宜,部分细胞甚至可以在患者体内长期存在。
 
出自《化学修饰内源性物质的成药性研究》作者:袁涛, 肖苏龙, 周德敏。