转录因子EB与TFE3的氧化修饰与寡聚化机制2025-10-15 08:33:37
哺乳动物的转录因子EB和TFE3具有单个半胱氨酸残基，该残基在应激下被修饰，允许形成分子间二硫键并产生转录活性增加的同源或异源寡聚体。在基础条件下，转录因子EB和TFE3主要以单体或二聚体形式存在，与14-3-3蛋白的结合抑制氧化修饰及寡聚化。在饥饿、营养剥夺等条件下，转录因子EB第211位丝氨酸和TFE3第321位丝氨酸去磷酸化并与14-3-3蛋白分离，暴露出单个半胱氨酸残基在活性氧介导下形成分子间二硫键，从而改变蛋白质的四级结构，驱动组装成高转录活性的同源或异源寡聚体，寡聚体在长时间的应激条件下进一步稳定，并显示出更高的抗灭活性。值得注意的是，当第212位半胱氨酸突变时转录因子EB的第211位丝氨酸的磷酸化增加并与14-3-3的结合，但不会影响转录因子EB和Rag GTP酶复合物之间的相互作用或核易位能力。此结果直接反驳既往“活性氧通过破坏Rag GTP酶复合物激活转录因子EB“的假说，这证实第211位丝氨酸磷酸化（失活）与第212位半胱氨酸氧化（活化）构成分子内拮抗开关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1为调控转录因子EB磷酸化和核易位的关键激酶。在营养充足时，Rag GTP酶复合物活化后将哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1和转录因子EB招募至溶酶体表面，随后磷酸化转录因子EB上的第122/211/142位丝氨酸等位点，抑制转录因子EB活性并阻止核易位。
转录因子EB上第211位丝氨酸位点的磷酸化是与14-3-3蛋白结合位点的关键位点，目的是遮蔽核定位序列，导致转录因子EB失活并滞留胞质。虽然有研究表明转录因子EB上第122位丝氨酸位点不涉及14-3-3蛋白结合，但转录因子EB去磷酸化对于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1抑制后转录因子EB核定位至关重要，这可能与调节蛋白相互作用或核转运有关，并且第122、211位丝氨酸位丝氨酸同步去磷酸化可实现转录因子EB最大的核富集。
出自《转录因子EB介导自噬溶酶体通路改善阿尔茨海默病》作者胡亚琳，黄凤琴，杨伯银。
