阿尔茨海默病发病机制中的自噬异常研究2025-10-15 08:40:38
然而在缺氧、营养物质耗尽、活性氧暴露、细胞器损伤或聚集蛋白过度积累等情况下，自噬功能出现紊乱，无论是上调还是下调，除了应对不同应激的重要清除途径或细胞存活途径外，已被认为与阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症等神经退行性疾病有关。阿尔茨海默病是痴呆症的主要形式，已经成为一项全球性的健康挑战，该病的病因错综复杂，确切的发病机制并不完全明确，除了β-淀粉样蛋白和Tau起到关键作用之外，还发现其他一系列因素也参与阿尔茨海默病的形成，比如乙酰胆碱缺乏症、神经炎症、氧化应激、胰岛素抵抗、肠道微生物组异常、胆固醇稳态破坏、线粒体功能障碍和自噬异常等。其中，自噬异常与阿尔茨海默病的发生和进展关系密切。淀粉样前体蛋白是一种在神经元突触膜上强烈表达的Ⅰ型跨膜蛋白，它主要有2种代谢途径：一种是由α和γ-分泌酶介导的非淀粉样蛋白生成途径，产生无毒性的β-淀粉样蛋白17-40和β-淀粉样蛋白17-42；而由β-分泌酶1和γ-分泌酶介导的淀粉样蛋白生成途径主要产生β-淀粉样蛋白40和β-淀粉样蛋白42，其中β-淀粉样蛋白42因疏水性较强而容易聚集形成寡聚物或原纤维，最后形成阿尔茨海默病的主要组织学特征之一——老年斑。
相关体内和体外研究发现，自噬在远端轴突产生后会逆行移动到胞体参与溶酶体蛋白水解，而大量β-分泌酶1可被募集到自噬囊泡中并转运到体细胞中，从而增强了β-分泌酶1向溶酶体的转运以进行降解。但阿尔茨海默病相关的自噬缺陷会导致逆行运输受损，导致β-分泌酶1的积累，从而增强β-分泌酶1在轴突中对淀粉样前体蛋白的加工，增加β-淀粉样蛋白的产生。
出自《转录因子EB介导自噬溶酶体通路改善阿尔茨海默病》作者胡亚琳，黄凤琴，杨伯银。
