药物干预在阿尔茨海默病治疗中的转录因子EB激活策略2025-10-16 08:46:52
油酰乙醇酰胺是一种内源性脂质酰胺,已被证明可通过调节溶酶体到细胞核信号传导和细胞代谢来增加秀丽隐杆线虫的寿命。研究发现,油酰乙醇酰胺以过氧化物酶体增殖物激活受体α依赖性但哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1非依赖性方式促进转录因子EB溶酶体功能,导致小胶质细胞β淀粉样蛋白摄取和清除增强。低剂量的阿司匹林通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α上调转录因子EB转录并增加脑细胞中的溶酶体生物发生,以过氧化物酶体增殖物激活受体α依赖性方式减少了5×F阿尔茨海默病小鼠的淀粉样斑块病理。除此之外,乙酰水杨酸是一种有较高毒性和不良反应的药物,可以恢复部分异常表达的细胞周期蛋白依赖性激酶1/2/4,降低淀粉样前体蛋白/早老素1小鼠神经元的凋亡,并且以过氧化物酶体增殖物激活受体α激活的转录因子EB依赖性方式产生微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ型和溶酶体相关膜蛋白2蛋白,有助于减少β-淀粉样蛋白的产生和沉积。
吉非罗齐是过氧化物酶体增殖物激活受体α的激动剂,该药单独使用或与全反式维甲酸联合使用时可增强小鼠脑细胞中的转录因子EB表达并增加溶酶体生物发生。进一步研究发现,在星形胶质细胞中,吉非罗齐-全反式维甲酸激活过氧化物酶体增殖物激活受体α后通过转录因子EB增强溶酶体生物发生以对β-淀粉样蛋白进行降解,减少斑块负荷并改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能。曲美替尼对丝裂原活化蛋白激酶激酶/细胞外信号调节激酶信号转导的抑制作用抑制了转录因子EB在第142位丝氨酸位点的磷酸化,并促进转录因子EB核转位,进而诱导自噬溶酶体相关基因表达,并通过阻止β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性恢复5XF阿尔茨海默病小鼠受损的神经结构、认知功能和海马长期增强,从而达到神经元保护作用。
出自《牙龈间充质干细胞以及外泌体在自身免疫性疾病的应用和挑战》作者陈敬荣,郑颂国。