造血干细胞移植成为AIDS治愈的新策略2021-12-22 09:02:12
据国内外报道，在探索治疗HIV感染领域，将针对病毒基因组如长末端重复序列等核心序列的sgRNA和Cas9导入感染细胞，可以使病毒基因组失活或清除，保护宿主细胞免受HIV感染。Dash等最近应用 CRISPR/Cas9技术首次成功尝试在小鼠模型中去除感染细胞中HIV DNA大片段，并配合使用长效缓释ART法，约1/3的小鼠彻底清除了病毒。须要注意的是，该方法在人体试验中未产生同样的效果，其中原因可能是由于HIV能快速对CRISPR/Cas9技术产生耐受。尽管可以设计出多个针对HIV靶序列的向导RNA序列，但实际临床应用时，存在如何有效将其靶向所有感染 HIV 的细胞和组织的病毒储存库，以及技术本身存在的脱靶效应和伦理的问题。因此，在今后的研究中仍然须要不断优化Cas9蛋白，降低脱靶率，并提高CRISPR/Cas9技术靶向编辑效率以及组织表达特异性。HIV感染T细胞要借助其表面辅助受体CCR5的帮助，随着病程进一步发展，HIV变得更加嗜T细胞性，并开始以趋化因子受体CXCR4作为进入细胞的共受体。以CXCR4为辅助受体进入细胞的病毒株则可以不依赖于CCR5，并在患者体内大量复制，导致病情快速恶化。因此，通过基因编辑手段操作宿主细胞的表面受体，使其具有对病毒的抵抗性，可以一定程度抑制病毒在体内复制和感染新的细胞。近期，北京佑安医院吴昊带领团队联合解放军总医院第五医学中心陈虎课题组及北京大学邓宏魁课题组在国际上首次将CRISPR/Cas9技术用于1位患有白血病合并AIDS的人体临床试验，建立了基于CRISPR在人成体造血干细胞上进行CCR5基因敲除的编辑技术体系，实现了经基因编辑后的成体造血干细胞在人体内长期稳定的造血系统重建。
经过2年的随访发现，患者白血病处于持续完全缓解状态，并在骨髓细胞中能够持续检测到CCR5基因。尽管患者短暂停止ART之后，病毒载量反弹，但是在短暂的停药期间，CCR5基因编辑的T细胞表现出一定程度抵御HIV感染的能力。特别值得一提的是，在19个月的随访观察中并未发现基因编辑造成的脱靶及其他不良反应。因此，通过基因编辑成体造血干细胞上CCR5基因，再将编辑后的成体造血干细胞移植到HIV感染者体内，这一方法将可能，具有重要的参考价值和临床意义。
出自《HIV 感染基因治疗新思路》作者粟斌，吴昊泉，吴昊，张彤
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