ASO是否能够改善临床症状仍值得关注2021-12-22 09:27:31
ASO是人工合成的单链DNA或RNA，能够与 mRNA结合，诱导其被核糖核酸酶H（RNase H）降解。迄今为止，已经相继研发上市了三代ASO。通过对其分子结构进行化学修饰，第三代ASO的核酸酶抗性以及mRNA亲和性，较前两代有了明显提高。在大大增强疗效的同时，减轻了相应的非特异毒副作用（肝脾损害、凝血功能、免疫刺激等）。目前，用于HD临床试验的ASO，是经过2’-O-MOE修饰后的靶向人源 HTT mRNA 的第二代反义寡核苷酸 IONIS-HTTRx。Ⅰ期临床试验结果表明，早期HD患者经过为期 3~4个月，每月1次的鞘内给药，并未报告严重不良反应，说明早期HD患者对于IONIS-HTTRx的耐受性良好。此外，临床结局表明，IONIS-HTTRx能够降低HD患者脑脊液中mHTT的含量，且呈浓度相关性。脑脊液mHTT降低程度与部分认知、运动相关量表的评分改善相关，可能提示临床获益。但是，更加完善的设计以及更加充足的样本量是后续临床验证必不可少的环节。相关的三期临床试验将在2019 年初在全球超过80个中心开展，预计入组660名症状期HD患者，随访超过25个月，通过临床量表、生物标志物、智能设备评估等多个维度进一步评价 ASO 治疗对于疾病进程的影响。
然而ASO是否能够改善临床症状仍值得关注，因为鞘内注射 ASO 到达深部脑组织的量可能很有限，而纹状体神经元死亡是导致运动症状的主要原因。在猴模型中发现，鞘内注射IONIS-HTTRx能有效地降低皮层的 HTT 表达量（约50％），而在纹状体仅能降低约 20％的 HTT 表达。可能是由于ASO主要通过局部扩散进入脑组织，而扩散深度介于 1~2mm，所以导致位置浅表的皮层药物疗效较深在的纹状体高。然而众多研究确实观察到广泛的ASO表达。提示可能存在其他药物扩散的途径。这值得进一步研究。
出自《亨廷顿病基因治疗的进展与挑战》作者裴中.吴腾腾.
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