RNA干扰通过向细胞中引入特定序列的RNA，包括siRNA以及miRNA，在细胞中形成核糖核酸酶沉默复合物RISC，进而与特定序列mRNA的互补结合，诱导其降解，最终实现基因沉默。由于这类双链结构的RNA在脑组织中的扩散范围相对局限，通常需要依靠载体进入脑组织，目前多通过脑内定位注射病毒载体实现RNA干扰。通过病毒转染，外源序列能够在目的细胞中长期稳定表达，使细胞自行生产shRNA/miRNA等siRNA的前体成分,实现基因沉默。
 

目前uniQure公司开发的AMT-130即将进入临床试验。AMT-130是以AAV5为载体，通过miRNA实现RNA干扰的基因疗法。相较于IONIS-HTTRx，AMT-130也是靶向人TTmRNA，但通过手术定位注射于纹状体，因此对纹状体mHTT的抑制效果更佳，能够显著减少纹状体mHTT的聚集以及神经元死亡，而且单次给药后疗效维持时间长，可长达1年以上。然而缺点是，目前病毒递送需要外科手术辅助，一旦出现由于病毒载体以及外源序列所导致的不良反应，目前缺乏有效的应对措施，存在一定的风险。
 

受限于病毒安全性问题、有限的治疗范围、外科手术给药等问题，RNAi在HD基因治疗领域中进展较慢。因此，针对该种治疗策略,其优化方向则是研发安全性更强、转染效率更高、转染区域更广的病毒载体。近年来，随着各类新型病毒载体的研发，病毒的扩散性能以及BBB穿透能力都有了显著提高，使得多脑区干预以及静脉用药成为可能。为了规避病毒载体以及外源序列副作用等问题，利用脂质体、外泌体等针对 BBB 的药物载体，实现短效RNA干扰，在未来HD基因治疗中也具有可观的潜在应用前景。
 

出自《亨廷顿病基因治疗的进展与挑战》作者裴中.吴腾腾.