调控mRNA剪接的小分子化合物2021-12-23 08:41:16
分子化合物是另一类实现靶向HTTRNA治疗的潜在新型药物。该药为口服剂型，体内吸收后能够穿过血脑屏障到达脑内。这类药物主要通过诱导 pre-mRNA 的错误剪接和降解，实现基因沉默。其中，不同构象的药物可以靶向不同的剪接机制，从而干扰特定pre-mRNA的剪接。例如，Naryshkin等发现了一类小分子能够改变SMN2 pre-mRNA的剪接，进而诱导有功能的SMN蛋白的表达，其机制与治疗SMA的ASO类如Spinraza大致相同。目前在SMA领域中已有1项Ⅰ期试验完成。在HD治疗领域，类似的工作也正在进行，现已经筛选出能够降低HTT mRNA的先导化合物，经过进一步优化，有望在2020年开展临床安全性试验。不过，值得注意的是，虽然口服用药可能是实现基因治疗的最佳目标，但是还有很多障碍需要克服。例如，脱靶效应就是这类药物亟待明确的问题。不同于ASO以及RNAi等治疗药物，该类药物并非基于碱基互补配对的靶向机制，而是直接干扰了一类 RNA 的剪接过程，因此对其脱靶效应需要更加警惕。
HD是一种单基因遗传病，因此，直接纠正基因组DNA致病突变或删除突变基因，无疑是治疗疾病的最佳选择。CRISPR/Cas9基因编辑技术为实现这一治疗提供了可能。例如，李晓江课题组通过病毒载体局部注射的方法，利用CRISPR/Cas9编辑系统使小鼠纹状体突变的等位基因失活，从而显著降低了HD小鼠纹状体局部的mHTT的表达，减轻了相关的病理改变及运动障碍表型，且没有观察到明显的脱靶效应。但是 HD 基因编辑仍处于实验室阶段，还有几个重要的问题需要解决：时机的选择；等位基因特异编辑；脱靶效应。
出自《亨廷顿病基因治疗的进展与挑战》作者裴中.吴腾腾.
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