中国β-地中海贫血基因编辑治疗的临床突破2025-11-06 08:45:49
国内方面，2020年上海邦耀生物、中南大学湘雅医院、华东师范大学开展合作，利用靶向BCL11A+58增强子的策略开展对β-地贫的基因治疗研究。入组的两名患者基因型为β⁰/β⁰和β⁺/β⁺。这是基因编辑首次针对重型β-地贫患者进行的临床治疗研究。2022年合作团队发表了临床研究成果。两名患儿的胎儿血红蛋白分别从基线时的2.55g/L、1.75g/L分别上升至149g/L和139g/L，总血红蛋白含量也分别达到了152g/L和140g/L，且在治疗后都实现了16个月以上的脱离输血依赖。更为重要的是在整个治疗过程中，清髓预处理相关毒性较轻，未发生严重的感染，并分别于移植后52天和40天出院。通过对两名患者的造血干细胞进行单细胞测序也并未发现有恶性克隆产生，证明了该策略的安全性。传统的CRISPR-Cas9依赖DNA双链断裂的编辑模式仍有一定潜在风险，例如非同源末端连接可能导致不可控的插入/缺失突变、染色体易位等。为规避DSB相关风险，碱基编辑技术应运而生。该技术将催化缺陷的Cas9与碱基脱氨酶融合，在不切断DNA双链的前提下直接实现C·G＞T·A或A·T＞G·C的单碱基转换，为编辑各种调控序列提供了优秀的工具。
在2020年，Wang等首次利用碱基编辑工具展示了编辑CD34+细胞中γ珠蛋白启动子上的BCL11A结合位点，便能够有效激活γ珠蛋白的表达。同年Zeng等发表在《NatureMedicine》上的研究首次将碱基编辑技术应用于人类造血干细胞的治疗性编辑，针对β-血红蛋白病的治疗策略进行了系统性探索。研究采用A3A（N57Q）-BE3，通过电转RNP的形式递送至CD34+HSPCs，靶向BCL11A红细胞增强子+58位点。
出自《基因治疗助力β-地中海贫血迈向一次性治愈》作者刘明耀。
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