Wnt/β-catenin与Notch信号通路协同调控Lgr5+ISCs的增殖分化命运。Wnt信号通路的激活可以上调ATOH1的表达，诱导Lgr5+ISCs分化为分泌型肠道上皮细胞。潘氏细胞可产生Wnt3a，肠道间质细胞如Foxl1+、Gli1+或αSMA+细胞可以产生Wnt2b、Wnt4和Wnt5a等激活Wnt/β-catenin信号通路。Wnt配体与位于ISCs细胞膜上的Frizzled-LDL受体相关蛋白5/6受体复合物结合。复合物的形成会引起β-catenin从APC/Axin/GSK-3β复合体上解离和胞内聚积。
 

之后β-catenin入核，与TCF/LEF结合进而启动c-Myc和CyclinD1等靶基因的表达，激活Lgr5+ISCs的增殖和分化。R-spondin也是ISCs生态位的重要组成成分。Rspondin可与Lgr5结合形成R-spondin-Lgr5复合物，R-spondin-Lgr5复合物作用于E3泛素连接酶Rnf43和ZNRF3，弱化其对Frizzled受体的抑制作用从而增强Wnt信号通路的激活。同Wnt的来源一致，R-spondin主要由Foxl1+细胞分泌。

出自《肠道微生物和宿主肠道干细胞互作机制的研究进展》作者郭芳申，甄文瑞，张祎。