目前常用的基因治疗的病毒载体2021-12-23 10:00:08
神经系统退行性疾病是一类原因尚不十分明确的慢性进行性损害神经等组织的疾病，表现为神经元进行性变性及坏死，引起认知、情绪及行为异常，代表疾病包括帕金森病尔茨海默病以及肌萎缩性侧索硬化等。当前临床对于神经退行性疾病的治疗仍以对症治疗为主，尚缺少针对病因的可以逆转疾病的有效治疗方法。而基因治疗则被认为是目前治疗神经退行性疾病的有力工具。如何使基因真正靶向作用于神经系统并且达到一定转导效率仍是基因治疗必须要解决的问题。同时，基因治疗涉及的复杂实施步骤以及未来临床试验中面对的伦理问题都需要不断探索与解决，从试验研究到临床应用仍需要漫长过程。尽管如此，基因治疗仍以其早期精准诊断的极大优势与良好的应用前景吸引着越来越多的研究者参与其中。目前常用的基因治疗的病毒载体包括腺相关病毒载体和慢病毒载体。PD是一种神经退行性疾病，其特征是黑质致密部多巴胺能神经元的丧失和纹状体多巴胺水平的降低，其症状主要包括僵硬、静息性震颤和运动功能损害（ 如运动迟缓）。20世纪后期发现，在希腊、德国和意大利的个别家族性PD患者中存在α-突触核蛋白基因突变，截至目前，已经发现了至少有10个单基因与家族性帕金森病连锁的基因位点。同时，基因易感性也可导致PD患病概率增加。目前的治疗标准包括用左旋多巴和深部脑刺激（DBS） 等替代多巴胺。左旋多巴能以不同的效率恢复某些运动功能，但随着PD的进展，左旋多巴的疗效亦不尽如人意，且其副作用变得更加明显，而DBS虽可减轻PD的症状，但没有针对其病因。
又有研究表明，在盲Ⅱ期临床试验中唯一显示疗效的试验是通过直接注射到丘脑底核的方式释放AAV2谷氨酸脱羧酶（GAD），且与对照组相比，接受AAV2-GAD治疗的患者症状有所改善。有实验表明，AAV2将NＲTN输送到壳核以支持多巴胺能神经元，分析Ⅱ期试验患者死后脑组织发现，虽然纹状体/壳核注射区的NＲTN表达增加，但黑质没有相应的增加，这被认为是由于多巴胺能神经元的逆行运输失败所致。而对于这种结果，后期亦有实验研究表明，在实验中同时注射壳核和黑质，并随着壳核传导的增加而增加剂量，结果显示该策略显著增加了NＲTN的表达。Quintino等对啮齿动物PD模型测试结果表明，甲氧苄啶可能穿过血脑屏障并与DD结构域结合，并可调节GDNF的表达，以此保护神经元并改善运动功能。
出自《神经系统退行性疾病基因治疗的研究进展》作者丁婧 赵琳琳 曲扬.
上一篇： 阳离子脂质体作为非病毒载体的优势
下一篇： 降低Aβ水平和Tau磷酸化
