AD是一种进行性神经退行性疾病，其特征是记忆、思维和行为障碍，疾病进展与胆碱能神经元变性和淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的形成有关。家族性AD最常见的基因突变包括21号染色体淀粉样前体蛋白基因，14号染色体早老素1基因以及1号染色体早老素2基因，此三种基因突变均能够导致Aβ的过度形成。散发性AD截至目前研究肯定与其有关的为载脂蛋白E基因。
 

降低Aβ水平家族性AD是由Aβ前体蛋白（APP）基因突变或蛋白酶将前体蛋白切割成片段引起的，在治疗方面主要采用胆碱酯酶抑制剂，可在一定程度上缓解AD患者的症状。有学者研究了AD斑块形成、细胞凋亡以及使用生长因子等过程，结果显示抑制斑块形成的一个重要方式是降低大脑中Aβ和Tau的水平，而一种表达miＲNA的AAV可降低AD的3转基因小鼠模型中的Aβ水平，即胆固醇酰基转移酶1。又有研究指出，将含有leptin基因（LEP）的慢病毒载体ICV注射到双转基因AD小鼠体内，导致Aβ负和tau磷酸化降低，突触密度提高。而在AD小鼠海马齿状回注射一种表达卷蛋白同源物F-spondin（ SPON1）的慢病毒载体，可改善其记忆和学习，降低Aβ斑块沉积水平，说明慢病毒载体可有效改善AD小鼠的记忆以及学习，对AD有较好的干预作用。

 

有研究表明，早期AD患者海马中的瘦素减少，而含有瘦素基因（ LEP）的慢病毒载体ICV注入双转基因 AD小鼠体内，可降低Aβ负荷降低 Tau磷酸化，提高突触密度，说明瘦素基因亦可通过干预Aβ以及tau磷酸化而有效改善AD的发生。复有研究发现，在AD发生的早期，其脑内则可见Tau的过度磷酸化，且可高于正常水平的3 ～ 4倍，并导致Tau蛋白从微管蛋白上脱落，进而引起神经细胞变异，且脱落的Tau蛋白又可因构象的改变而引起亲和力的升高，并将单体变为可溶性寡聚体，并致使原纤维丝甚至是AD的病理标志物NFT的形成，说明只有降低Tau的过度磷酸化才可有效改善AD的发生与发展。
 

出自《神经系统退行性疾病基因治疗的研究进展》作者丁婧 赵琳琳 曲扬.