AAV9-SOD1-shＲNA为ALS基因治疗的新方向2021-12-24 09:00:35
研究指出，在小鼠脑内注射铝诱导凋亡后，对表达shＲNA抗caspase-3的慢病毒载体进行了检测，结果发现，慢病毒 shＲNA抗CASP3导致 caspase-3水平降低，细胞死亡，学习以及记忆功能改善，这说明慢病毒shＲNA抗CASP3可有效改善AD患者的学习及记忆的能力。又有研究表明，在AD的动物模型中发现，皮层和海马神经元的大量减少为主要的病理特征，这可能与细胞凋亡有一定的关系，而细胞凋亡参与细胞分化、胚胎发育及细胞更新，其细胞凋亡机制发生障碍可导致多种疾病，且细胞凋亡因子caspase-3和caspase-8基因的高表达可导致动物体脑内神经元的凋亡，且Aβ42的二聚体和/或四聚体等低聚物能够显著升高谷氨酸水平，亦引起神经元的坏死，这说明对细胞凋亡因子caspase-3和caspase-8基因的干预可有效保护神经元，进而抑制AD的发生与发展。ALS，也称为卢·格里格病，是一种进行性的、致命的神经退行性疾病，由于大脑、脑干和脊髓上下运动神经元丧失导致，通常在 2 ～ 5 年内死亡，ALS可表现为散发性的，亦可表现为家族性的，且与许多基因和疾病的发展有关。此前研究表明，约20％的家族性ALS和2％的散发性ALS与铜（锌）超氧化物歧化酶 1（SOD1）基因突变有关。近年发现，1号染色体 TAＲDNA结合蛋白基因突变与家族性ALS及散发性 LS均有关联。
9号染色体C90ＲF72基因非编码区 GGGGCC 6 核苷酸重复序列与25％左右的家族性ALS相关。对于家族性ALS而言，通过靶向特定的突变来进行 ALS的基因治疗尤为重要，且改变受影响基因的表达也已被证明是有效的，而这种方法主要是对最先被鉴定为可引起ALS突变的 SOD1 基因进行了测试，方法为将反义寡核苷酸 （ASOs） 输注到SOD1鞘内进行试验（NCT0041222），但单用ASOs的缺点是需要持续输注或重复给药，而使用病毒载体传递ASO或短发夹shＲNA可以避免这个问题，且结果显示AAV9-SOD1-shＲNA可有效降低大鼠模型中SOD1基因的表达，说明AAV9-SOD1-shＲNA为ALS基因治疗的新方向。研究表明，鞘内注射表达单链抗体的AAV9以对抗错误折叠的SOD1的方法可有效延迟过度表达突变形式SOD1的转基因小鼠的发病并延长寿命，同时亦指出其有可能应用于其他已知的引起突变的ALS。
出自《神经系统退行性疾病基因治疗的研究进展》作者丁婧 赵琳琳 曲扬.
上一篇： 降低Aβ水平和Tau磷酸化
下一篇： 神经系统退行性疾病是由于基因突变引起
