Menin蛋白在成骨分化中的双相调控机制2025-11-14 09:51:05
即Menin和Smad3的相互作用可负调控成骨细胞谱系定向后的BMP-Runx2信号,有效抑制BMP-2引发的Smad1/5和Runx2的转录活性,抑制OB终末分化。另一方面,TGF-β1激活时,Menin可增强Smad3的转录活性,进一步加强对MSCs向肌源性分化的抑制作用,从而维持成骨分化的主导地位。综上所述,Menin是MSCs向OB分化过程中的重要调控因子,Menin之所以能够在不同阶段发挥相反作用,即通过与BMP-2/Smad1/5和Runx2相互作用来促进早期成骨分化,在晚期分化阶段通过TGF-β1/Smad3通路发挥抑制作用,这可能与特定的辅助蛋白介质有关,这些介质可能只在MSC中存在,而在成熟OB中缺失,从而导致Menin-Smad1/5相互作用在两种细胞中产生不同后果。Menin的效应主要在细胞核内发挥,可能通过影响转录共激活因子或共抑制因子的招募,来调节与分化相关的基因表达,实现对目标基因的差异化调控。这种时间依赖性和双重性调控机制使Menin维持骨骼发育与稳态的动态平衡。同时最新研究表明,Menin与多梳抑制复合物2的核心组分Zeste12同源抑制因子协同作用,通过维持发育基因启动子区激活标记与抑制标记的双价染色质平衡,构成了神经外胚层分化的速率限制机制。
Menin功能的缺失会破坏这一平衡,导致H3K4me3在发育基因上的异常沉积和下调PRC2组分以减弱H3K27me3抑制,最终加速分化进程。而MSCs向OB的分化同样是一个受到精密时序调控的过程,Menin在该过程中所展现的早期促进、晚期抑制的双相调控功能,其上游可能同样存在着一个由Menin主导的、通过调控双价染色质状态来精确控制分化“时间窗口“的表观遗传机制。
出自《Menin在骨代谢及相关疾病中的作用研究进展》作者陈 楠,高海宁,张双星。