CAR-T技术及其在肿瘤中的应用2021-12-24 09:12:31
近年来，肿瘤成为基因治疗炙手可热的研究领域，CAR-T疗法是当下肿瘤治疗最具前景的发展方向之一。具有里程碑意义的是：2017年，FDA批准的两款 CAR-T疗法 Kymriah和Yescarta，分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤，两者都在临床试验中表现出显著的抗肿瘤效果。然而，CAR-T针对实体瘤的临床效果却差强人意。实体瘤的微环境、特异性靶点的缺乏、免疫抑制、难以归巢到肿瘤组织等因素限制了 CAR-T 在实体瘤的发展。如何找到特异性的靶点以及通过结构优化，提高对肿瘤的杀伤效率，降低CAR-T对正常组织的损害是CAR-T面临的巨大挑战。科学家们一直致力于CAR-T的改造和研究，通过安装自杀基因、多靶点CAR-T联合、CAR-T联合其他治疗等手段，在肝癌、肾癌、直肠癌、胰腺癌等恶性肿瘤中取得了突破性进展。上海交通大学医学院附属仁济医院构建了肝细胞癌的双靶点CAR-T。双重靶点为磷脂酰肌醇蛋白糖3和去唾液酸糖蛋白受体1，分别是肝癌标记物和肝组织蛋白质。双靶向CAR-T针对体外共同携带两种抗原的肿瘤细胞在细胞因子分泌、增殖和抗凋亡等方面明显优于单靶向的CAR-T 。为了提高应答效率，该团队分析了GPC3-CAR-T联合索拉非尼在肝癌模型中的作用。研究结果表明，索拉非尼可通过促进肿瘤相关巨噬细胞的分泌和细胞凋亡机制增加GPC3-CAR-T的抗肿瘤效应。
宾西法尼亚大学团队Ⅰ期临床试验报道，靶向间皮素的CAR-T输注6例胰腺导管癌患者后，有3例患者肿瘤代谢活性降低，且有1例患者肝转移灶完全消失。此外，来自英国和美国的团队开创性地构建了具有开关功能的靶向人类表皮生长因子受体2的CAR-T，利用Ⅳ期胰腺癌患者来源的异种移植模型模拟胰腺癌侵袭性的特征，包括严重的肝转移和肺转移。经体内注射后，传统和新型的CAR-T均显示出显著的治疗效果，已经扩散到肝脏和肺部的癌细胞也完全消失，但具有开关作用的CAR-T可提供临床转化的潜在安全性。
出自《基因工程技术在基因治疗中的应用进展》作者刘婷婷张殿宝.
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