在化疗耐药中，顺铂耐药细胞可通过增强线粒体代谢激活Nrf2/谷胱甘肽抗氧化系统，促进谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等表达降低活性氧水平，从而抵御药物诱导的DNA损伤，并上调抗凋亡蛋白，抵抗细胞杀伤。黑色素瘤耐药细胞依赖高氧化磷酸化活性维持活性氧稳态，激活PI3K/Akt/mTOR通路促进生存。
 

在免疫耐药中，肿瘤微环境中线粒体活性氧通过诱导PD⁃L1表达或抑制T细胞浸润，削弱免疫检查点抑制剂的疗效。有证据表明，活性氧可能损伤线粒体DNA，胞质中的线粒体DNA通过环状GMP⁃AMP合酶⁃干扰素基因刺激因子⁃干扰素上调PD⁃L1表达导致免疫逃逸。另外，间歇性缺氧下，氧化磷酸化活性受损，而增加的活性氧促进HIF⁃1α/CCAAT增强子结合蛋白βLAP轴不仅诱导ABCB1/ABCC1药物外排泵的表达，使肿瘤获得化疗抵抗，同时抑制ABCA1转运蛋白，减少免疫激活剂的释放，削弱T细胞的免疫杀伤作用。靶向耐药方面，在Fms样酪氨酸激酶3抑制剂耐药的急性髓系白血病中，活性氧可直接攻击FLT3基因导致其突变，但非FLT3依赖的旁路信号激活才是耐药关键，活性氧调控RAS/MAPK，PI3K/Akt/mTOR等通路绕开FLT3抑制、维持代谢水平、重塑骨髓微环境及抗细胞凋亡，通过多维度机制协同导致耐药。
 

出自《线粒体代谢在肿瘤耐药中的研究进展》作者梅健文，马啸，王朝霞。