线粒体是三羧酸循环的核心场所，其中间产物连接了不同的生物合成代谢路径。三羧酸循环中酶的遗传改变，如富马酸水合酶、琥珀酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶的异常会导致“肿瘤代谢物“的异常积累，它们通过维持底物供应、表观遗传修饰、氧化还原稳态为肿瘤细胞提供生长优势，促进肿瘤侵袭和耐药。随着研究的深入，肿瘤代谢物在肿瘤耐药方面的作用逐渐受到关注。
 

化疗耐药方面，琥珀酸稳定HIF⁃1α，诱导肿瘤微环境向糖酵解和酸性转变，使蒽环类的弱碱性化疗药物失活。此外，超琥珀酸化修饰能够激活Nrf2通路，上调谷胱甘肽合成酶等抗氧化酶及药物失活酶，从而保护肿瘤细胞免受化疗诱导的氧化损伤。2⁃羟基戊二酸在异柠檬酸脱氢酶突变胶质瘤中通过上调干细胞因子NANOG赋予对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的耐药性，并增加DNA损伤应答系统的活性，介导替莫唑胺抵抗。免疫耐药方面，琥珀酸通过SUCNR1受体激活肿瘤相关巨噬细胞向M2型极化，分泌白细胞介素⁃10、转化生长因子⁃β等免疫抑制因子，抑制T细胞功能。2⁃羟基戊二酸通过抑制TET酶导致肿瘤抗原基因沉默，加剧免疫逃逸。
 

出自《线粒体代谢在肿瘤耐药中的研究进展》作者梅健文，马啸，王朝霞。