肿瘤组织内部的缺氧可促进VM的形成。一方面，肿瘤细胞缺氧的主要标志物HIF-1α可激活EMT的关键转录因子如Snail，并上调基因相关蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达。另一方面，缺氧为肿瘤细胞提供维持CSCs状态的微环境，并驱动EMT与CSCs 2种机制相互作用。例如，在肝细胞癌中，缺氧可促进RhoA/ROCK和Rac1/PAK（p21-activated kinase，p21激活激酶）的表达，使HIF-1α在细胞中更加稳定，进而促进EMT与VM的发生。
 

在卵巢癌中，HIF-1α可以启动内皮细胞特异性分子1的转录，激活STAT3信号通路，研究表明ESM1-PKM2信号轴在VM形成中起着决定性作用。肿瘤微环境是肿瘤细胞生长的内环境，其构成复杂，包括上皮细胞、基质细胞、免疫细胞和细胞外成分等。除CSCs外，TME中的癌症相关成纤维细胞和癌症相关巨噬细胞也深度参与VM的调控。
 

出自《肿瘤血管拟态生成机制与相关治疗的研究进展》作者李晓静，熊文婧，辛鑫。