缺氧微环境对血管拟态的促进作用2025-12-17 08:42:17
正常肿瘤细胞经EMT起始状态被激活，去分化为具有多向分化能力、CD44+和CD133+的肿瘤细胞亚群即CSCs。CSCs既可转分化为VM的内衬细胞，直接构成VM；还可以在肿瘤微环境中通过胰岛素样生长因子1、VE-钙黏蛋白、MMPs和FAK等途径重塑细胞外基质，促进VM的形成。这个过程主要受Notch和Nodal2条信号通路的调节。例如，在胶质母细胞瘤中，CSCs分泌的包含circRNA的外泌体可促进胶质瘤细胞向VM表型转变。在三阴性乳腺癌中，CSCs表达肿瘤内皮标志物8，TEM8通过RhoC/ROCK1/SMAD5轴增强乳腺癌细胞干性和VM形成，而ROCK抑制剂如法舒地尔已被证明会干扰VM的形成。肿瘤组织内部的缺氧可促进VM的形成。一方面，肿瘤细胞缺氧的主要标志物HIF-1α可激活EMT的关键转录因子如Snail，并上调基因相关蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达。另一方面，缺氧为肿瘤细胞提供维持CSCs状态的微环境，并驱动EMT与CSCs 2种机制相互作用。例如，在肝细胞癌中，缺氧可促进RhoA/ROCK和Rac1/PAK（p21-activated kinase，p21激活激酶）的表达，使HIF-1α在细胞中更加稳定，进而促进EMT与VM的发生。
在卵巢癌中，HIF-1α可以启动内皮细胞特异性分子1的转录，激活STAT3信号通路，研究表明ESM1-PKM2信号轴在VM形成中起着决定性作用。CAFs通过多种机制促进VM形成。它们可分泌介导信号传递的炎症因子，如在胆囊癌中，CAF分泌的IL -6和在子宫内膜癌中CD146 +CAFs升高的IL -10，均可激活JAK 1/STAT3信号通路。
出自《肿瘤血管拟态生成机制与相关治疗的研究进展》作者李晓静，熊文婧，辛鑫。
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