多基因网络在DKD发病中的作用机制2025-12-18 09:34:59
DKD并非单基因遗传病，而是由多个微效基因构成的复杂网络共同调控。有证据表明，DKD在T2DM人群中存在一定的家族聚集性。近年来，全基因组关联研究以及表观遗传修饰在DKD发病机制中的作用逐渐受到关注，已经有研究证实RAAS中血管紧张素转换酶（ACE）基因的多态性与DKD的发生相关；在糖代谢中，GCKR基因的多态性可能通过影响糖酵解稳态间接促进肾脏微环境的代谢应激；而TCF7L2作为Wnt信号通路的关键转录因子，其变异与β细胞功能衰退和糖代谢紊乱密切相关；GWAS还证实SLC12A3基因编码的钠-氯协同转运蛋白是肾小管重吸收功能的关键执行者，其突变直接关联于中国人群的DKD进展。此外，APOE、APOC3和ADIPOQ等基因不仅在脂质代谢过程中发挥重要的作用，其突变还与DKD易感性的个体差异相关。DKD的遗传易感性源于一个由多基因构成的复杂网络。早期的GWAS成功鉴定出包括CARS、FRMD3、GCKR、TCF7L2等在内的众多易感位点。然而，GWAS本身存在局限：它往往只能将风险定位到基因组的一个“街区“，却难以精确指认具体的“肇事基因“及其作用的“细胞房间“。近年来，单细胞测序与空间转录组学技术的兴起，使研究者能够以一个全新的视角来解读遗传的风险。如通过单细胞测序发现，DKD的疾病进展以及药物的治疗反应具有高度的细胞类型特异性，鉴定出在人类DKD中同样存在的损伤近端小管细胞亚群，还通过精准的细胞类型解析，揭示了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的作用与近端小管S1段中剪接因子Srsf7的表达调控密切相关。
最近的空间多组学研究揭示了DKD肾脏中纤维化微环境的精确细胞构成与空间组织，并鉴定出嵌入该环境中的损伤小管细胞亚型是驱动疾病进展的关键因素。基于此构建的FME基因标签也具有预后预测能力，这标志着DKD研究正从传统的组织形态学分析，迈向基于空间分子分型的精准医学时代。
出自《糖尿病肾病的发病机制及治疗进展》作者赵梦雨，于萌，程阳阳。
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