足细胞中的蛋白质被AGEs修饰后直接诱发内质网应激与线粒体功能障碍，导致足细胞的凋亡。AGEs通过与RAGE结合可以放大炎症信号，启动NF-κB信号通路，上调包括白细胞介素-1β在内的多种促炎因子表达，并促进ROS的产生；同时还有证据表明，AGE-RAGE轴是“代谢-炎症“对话的关键枢纽，AGE-RAGE信号通路通过介导NLRP3炎症小体的组装与激活，将代谢应激转化为炎症反应。
 

多元醇信号通路在高血糖状态下会被显著激活，导致NADPH大量消耗。NADPH是维持细胞内抗氧化剂谷胱甘肽还原状态的关键辅酶，其耗竭直接削弱细胞的抗氧化能力，造成氧化应激水平急剧升高。与此同时，高血糖衍生的二酰甘油合成增加，异常激活PKC的多种亚型如PKCβ和PKCδ，上调TGF-β、VEGF的表达和细胞对TGF-β的敏感性，促进了细胞外基质的产生；PKCα和β与激活NADPH氧化酶产生的ROS有关，从而引起肾损伤。因此，多元醇通路与PKC通路共同汇聚于氧化应激这一关键节点，形成一个自我放大的恶性循环。过量的ROS不仅直接损伤DNA、蛋白质和脂质，还作为第二信使，激活NLRP3炎症小体、促纤维化因子TGF-β，并增强VEGF表达，改变肾小球血流动力学，共同推动DKD的进展。
 

出自《糖尿病肾病的发病机制及治疗进展》作者赵梦雨，于萌，程阳阳。