机体高血糖状态会减少三磷酸腺苷结合转运蛋白A1的表达，同时CD36介导的脂质摄取可能增强，导致胆固醇稳态失调，肾小球内皮细胞受损。过量的游离胆固醇整合到内质网膜中，破坏其结构，引发未折叠蛋白反应。持续的UPR会启动CHOP介导的凋亡信号通路。此外，胆固醇在细胞内堆积会形成胆固醇结晶，激活NLRP3炎症小体，导致caspase-1切割和IL-1β等促炎因子的成熟与释放，在局部形成炎症微环境。
 

代谢组学研究表明，DKD患者体内的关键转录调控因子PGC-1α和PPAR-α的表达下降，导致其下游靶基因（如CPT-1）表达受抑，限制了脂肪酸进入线粒体进行β-氧化的能力，导致ATP生成不足，能被氧化的脂肪酸（如棕榈酸）转而合成神经酰胺、DAG等具有生物毒性的脂质中间产物，进一步损害线粒体的功能，最终启动线粒体途径的内源性凋亡。

同时也有研究在DKD小鼠肾脏中定位了5条功能失调的代谢途径，其中两条与脂肪酸的合成和降解相关，揭示了DKD进展过程中从代谢物到酶的分子水平的变化。在DKD发生发展的进程中，由糖脂代谢紊乱所触发的慢性炎症是驱动肾脏损伤的核心环节。这一过程始于代谢应激对固有免疫系统的激活，继而通过关键炎症平台与因子网络放大信号，最终导致免疫细胞浸润和组织结构的不可逆损害。
 

出自《糖尿病肾病的发病机制及治疗进展》作者赵梦雨，于萌，程阳阳。