HMGB1-TLR4信号通路在癫痫神经兴奋性调控中的作用2026-01-09 08:34:58
调控腺苷代谢，减弱腺苷的神经保护作用。腺苷结合A1受体抑制Ca²⁺内流、促进K⁺外流，神经元处于超极化状态，腺苷具有神经抑制作用；IL-1β作用下，腺苷激酶表达上调，加速了腺苷向单磷酸腺苷的转化，腺苷水平降低。即腺苷激酶上调后腺苷的保护效应下降，神经元异常放电增多。诱导环氧合酶-2表达，增强促炎反应。IL-1β可促进COX-2的表达及前列腺素合成，导致神经炎症反应增加，神经元兴奋性增强，这是惊厥发生的机制之一。在生理状态下，HMGB1广泛分布于神经元细胞核内，主要作为染色质结合蛋白参与DNA修复与基因转录的调控。在炎症、缺氧或惊厥等病理条件下，HMGB1从神经元、神经胶质细胞及BBB内皮细胞的细胞核移至细胞质，进一步被分泌至细胞外基质。胞外HMGB1可通过与Toll样受体4及晚期糖基化终产物受体结合，激活多种信号通路，介导促炎及神经兴奋毒性反应，参与惊厥的发生与进展。
研究结果显示，其机制包括：①TLR4依赖性NR2B亚基磷酸化，增强神经元兴奋性。HMGB1可通过TLR4信号通路激活Src激酶，促进NMDA受体NR2B亚基磷酸化，增强Ca²⁺内流，导致神经元膜电位不稳定性增加。②破坏BBB完整性，促进神经炎症。HMGB1可激活Src激酶介导的紧密连接蛋白降解，包括闭塞蛋白和闭锁小带蛋白-1，BBB通透性增加。BBB遭到破坏后，外周炎症因子及免疫细胞向中枢神经系统浸润，惊厥阈值降低，癫痫发作的频率和严重程度增加。③激活核因子-κB信号通路，诱导COX-2表达，增强炎症级联反应。
出自《外泌体调节神经免疫反应治疗癫痫的作用机制研究进展》作者张杰，冯硕，陈倩。
