在“血→骨“方向，造血系统来源的细胞通过分泌因子对Wnt通路进行精细的反向调控。活化的T淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞在炎症状态下释放的肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β及白细胞介素6等因子，可通过激活核因子κB信号通路诱导骨细胞和成骨细胞高表达硬化蛋白。硬化蛋白作为Wnt通路的经典拮抗剂，可与Wnt受体复合物中的低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6结合，促进其内吞和降解，从而有效抑制Wnt信号传导，最终阻碍成骨细胞分化和骨形成过程。
 

这一负反馈环路在类风湿关节炎等炎症性骨病和年龄相关性骨质疏松的病理过程中被显著增强。此外，最新单细胞转录组研究发现，骨髓中性粒细胞亚群可通过分泌Dickkopf相关蛋白1抑制Wnt通路，在抑制成骨的同时削弱CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，从而在骨髓瘤等骨病中形成“免疫-骨代谢“双重抑制微环境。Wnt通路与其他信号通路也存在着复杂的交叉对话。研究表明，骨形态发生蛋白9可通过激活Smad1/5/8信号上调多种Wnt配体的表达，其中Wnt通路中核心元件β-连环蛋白在细胞核内积累后又能反过来增强骨形态发生蛋白受体的转录，从而形成一个促进成骨过程的正反馈循环。
 

出自《骨-血轴在骨量调控与造血功能维持中的作用》作者洪琳灵，张昆朋，郑力铭。