短序列肌营养不良蛋白的优化设计2021-12-31 09:43:04
DMD另一种更温和、进展更缓慢的变体被称为贝克尔肌营养不良症。一位61岁BMD患者缺失17 ～ 48号外显子，几乎是DMD一半的编码信息。但该患者肌营养不良症状发展速度非常缓慢，寿命明显高于DMD患者，其原因为突变在DMD基因中的位置不同。随着人们对肌肉中DMD基因 cDNA认识，Cox等通过Full-length Dystrophin cDNA（约14Kb）转基因纠正mdx小鼠（DMD 动物模型）肌营养不良症状的潜力，探索DMD基因治疗的可行性。结果显示，在转基因mdx小鼠肌肉中 Dystrophin的表达消除了肌营养不良引起的形态学和免疫组织学症状，证明了DMD基因治疗的可行性。为适应病毒载体有限的包装能力，Phelps等构建缺失17 ～ 48号外显子的mini-cDNA（约 6Kb）转染mdx小鼠，发现短序列肌营养不良蛋白依旧可以改善小鼠肌营养不良症状。结果表明，病毒载体介导短序列肌营养不良蛋白基因可作为DMD患者的治疗方法之一。
Dystrophin蛋白共具有4个结构域: 氨基端、中央棒状区、半胱氨酸丰富结构域和C-末端结构域。氨基端包含2个钙调蛋白同源分子结构，该结构域可以与胞浆内的肌动蛋白结合;中央棒状区由2400多个氨基酸组成并构成24个同源三重螺旋重复区和4个铰链域以维持Dystrophin的灵活性; 半胱氨酸丰富结构域和 C-末端结构域与肌细胞膜蛋白结合。phin 蛋白结构域进行了详细的功能分析，在保留氨基端和半胱氨酸丰富结构域的基础上，重新设计了中央棒状区的连接方式，以产生高功能的短序列肌营养不良蛋白。研究中所使用的不同短序列肌营养不良蛋白构型在小鼠体内产生的效果略有不同。结果表明，使用短序列肌营养不良蛋白的基因治疗可以预防和逆转营养不良的病理过程。在之后的近20年内，人们不断重新设计优化spectrin-like repeats和Hinge组合以产生高功能Micro-Dystrophin蛋白。
出自《载体介导杜氏肌营养不良症的基因治疗研究现状》作者张鹏程，宋亚锋。
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