研究发现，KMT5A的甲基化活性还能通过甲基化非组蛋白底物，调节癌细胞的信号传导和基因表达，从而帮助癌细胞逃避靶向药物的作用。上述研究表明，KMT5A可能通过直接增强DNA修复能力，维持癌细胞基因组的稳定性，或通过促进肿瘤异质性及免疫微环境重塑协助耐药亚克隆逃逸，可能通过双重路径驱动耐药性。因此，阐明KMT5A在甲状腺癌靶向治疗耐药性中的作用机制，并分析其作为分子靶点增敏肿瘤治疗的临床应用价值，具有重要意义。免疫检查点在肿瘤免疫逃逸中具有关键作用，DNA甲基化和组蛋白修饰可直接调节免疫检查点的转录。研究显示，PD-L1基因启动子区域的甲基化和组蛋白去乙酰化修饰可导致PD-L1表达上调，从而增强免疫抑制作用。
 

抑制表观遗传因子EZH2能稳定或上调PD-L1蛋白的稳定性，促进免疫逃逸。此外，EZH2和DNMT1还可通过甲基化或组蛋白修饰C-X-C基序趋化因子配体9、CXCL10免疫趋化因子的启动子或增强子，诱导其表达沉默。这些趋化因子是CXCL9、CXCL10作为效应T细胞在肿瘤微环境中的主要招募分子，其抑制作用导致CD8+T细胞无法有效浸润肿瘤，从而形成免疫“冷”肿瘤。BRAF基因激活能促进免疫检查点上调，并促进髓源性抑制细胞和TAMs的浸润，从而增强免疫抑制作用并降低治疗效果。
 

出自《表观遗传-免疫微环境交互在甲状腺癌靶向耐药中的机制研究进展》作者李卫胜，何升东，薛刚。