PTCl24的Ⅲ期临床基因治疗试验2022-01-10 08:59:05
PTCl24是目前研究较多的无义突变通读治疗药物，为一种口服药物，最初经高通量药物筛选鉴定并由美国PTC Therapeutics公司研发获得可通过与核糖体亚基的结合，干扰其对提前出现的终止密码子的识别，进而产生全长dystrophin蛋白。尽管，2013年美国费城儿童医院开展的开放性序贯剂量lI a期临床试验未能获得PTCl24具有改善Duchenne型肌营养不良症患儿肌力和功能的有效证据，但肌肉组织活检显示，其中61％的患儿dystrophin蛋白表达水平上调且未发生严重不良反应，证实该药安全、有效。2014年，一项以Duchenne型肌营养不良症患儿作为观察对象的随机双盲安慰剂对照Ⅱb期临床试验，将174例符合纳入标准的患儿分为PTCl24低剂量组（早、中、晚各10、10、20 mg／kg，57例）、中剂量组（早、中、晚各20、20、40mg／kg，60例）以及安慰剂组（57例），分别观察6分钟步行试验（6MWT）步行距离（主要终点事件）和定时功能测验（次要终点事件），连续治疗48周后，PTCl24组（低剂量组和中剂量组）与安慰剂组主要终点事件差异未达到统计学意义，但是低剂量组次要终点事件结果优于安慰剂组。最近报道的一项随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验共纳入来自180个国家的228例患儿，连续治疗48周后，PTCl24组（40 mg／kg）与安慰剂组患儿6MWT试验步行距离差异仍未达到统计学意义，仅在基线6MWT试验步行距离为300～400m的亚组中，PTCl24组步行距离和定时功能测验结果优于安慰剂组；而在其他两个基线6MWT试验步行距离＜300m和≥400m的亚组中未观察到此疗效。由于PTCl24的11 b期和Ⅲ期临床试验主要终点事件不甚理想，目前美国食品与药品管理局（FDA）拒绝批准其上市。然而，该药在延缓疾病进程方面确有疗效，因此，欧洲药物管理局（EMA）于2014年批准其有条件上市，目前多项有关PTCl24的Ⅲ期临床试验（试验编号：NCT01247207NCT01557400，NCT02090959，NCT03179631）正在进行中，其研究结果值得期待。
出自《Duchenne型肌营养不良症基因治疗进展与思考》作者张成,林金福,廖子钰。
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