外显子跳跃治疗的应用2022-01-10 09:13:23
DMD基因突变可以导致Duchenne型肌营养不良症或Becker型肌营养不良症（BMD），后者临床症状轻微，预后相对较好。阅读框假说认为，Duchenne型肌营养不良症系DMD基因移码突变所致，其生成的mRNA不能编码具有功能的dystrophin蛋白；Becker型肌营养不良症系DMD基因整码突变引起，故不导致mRNA阅读框改变。因此，通过反义寡核苷酸（ASO）靶向跳过发生移码突变的特定外显子，调节前信使RNA（pre．mRNA）剪接过程并恢复mRNA阅读框，进而产生缩短但仍有部分功能的dystrophin蛋白，有望将Duchenne型肌营养不良症转变为Becker型肌营养不良症。理论上，1个和2个外显子跳跃可以治疗DMD基因中79％的缺失突变，91％的微小突变和73％的重复突变，三者约占所有DMD基因突变类型的83％。由于DMD基因突变热点位于外显子45～55，因此针对外显子51和53的跳跃治疗分别适用于高达14％和10．1％的Duchenne型肌营养不良症患儿，其中，针对外显子51的跳跃治疗是适用比例最高的跳跃治疗方法，例如外显子45～50、48～50、50和52缺失均为其适应证范围，这也是最早开展临床试验的外显子跳跃治疗方法，目前已在Duchenne型肌营养不良症小鼠和犬模型上显示出良好的疗效。最早进入临床试验阶段的外显子51跳跃治疗药物是Drisapersen和Eteplirsen，二者化学成分不同，Drisapersen的主要成分是甲基．硫代磷酸酯寡核苷酸（2“OMePS），Eteplirsen是磷酰二胺吗啉代寡聚物（PMO）。
出自《Duchenne型肌营养不良症基因治疗进展与思考》作者张成,林金福,廖子钰。
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