腺相关病毒载体广泛应用2022-01-10 09:25:38
相关病毒载体可以全身系统给药且广泛转染至骨骼肌和心肌，不同血清型对组织的转染能力各异，其中AAV9可更好地转染至心肌细胞。采用rAAV6 micro．dystrophin基因替代治疗dystrophin—utrophin双敲除的Duchenne型肌营养不良症模型小鼠，发现因收缩诱导的肌肉损害和核中心移位纤维（CNF）比例明显下降，心肌、膈肌和胫骨前肌dystrophin蛋白升高，肌力和运动功能改善，存活期延长。2006年进行的一项随机双盲I期临床试验，采用肱二头肌局部注射运载有巨细胞病毒（CMV）启动子的AAV2 micro．dystrophin基因的方法治疗6例Duchenne型肌营养不良症患儿，注射后第42和90天肌肉组织活检显示，仅2例肌肉组织中存在少量dystrophin蛋白阳性纤维，4例检测到针对micro—dystrophin基因蛋白产物、回复纤维或腺相关病毒衣壳蛋白的T细胞免疫反应，其中1例试验前即检测到针对回复纤维的T细胞免疫应答，提示针对外源性micro．dystrophin基因蛋白产物、内源性回复纤维dystrophin蛋白阳性和腺相关病毒衣壳蛋白的T细胞免疫应答可能对治疗产生不利影响。由于Duchenne型肌营养不良症广泛累及全身肌肉组织，包括心肌和呼吸肌，因此局部治疗并不能改善最终预后，系统性给药的治疗研究尤为重要。腺相关病毒治疗前结合适当免疫抑制剂治疗，可使AAV micro．dystrophin基因在肌肉组织中长期持续表达。最新的动物实验在未行免疫抑制治疗情况下，静脉注射rAAV2／8一Spc5．12 micro．dystrophin基因治疗Duchenne型肌营养不良症模型犬，观察2年发现，模型犬骨骼肌和心肌dystrophin蛋白表达水平显著升高，肌肉组织形态、肌力和临床表型呈持续改善，未检测到相关的免疫反应。
出自《Duchenne型肌营养不良症基因治疗进展与思考》作者张成,林金福,廖子钰。
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