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在病毒载体上整合不同的治疗基因2022-01-11 08:49:06

痘病毒由复杂DNA家族构成,能于胞浆复制,同源重组,体外连接,庞大基因组至少编码30种蛋白质末端含有两个ITRs,对外源DNA亦具有大包装容量,高效率转染,高滴度表达,广泛宿主等特点;可其长期作为疫苗的接种历史,对于部分人群及临床实验都十分受限制。单纯疱疹病毒属于双键DNA有包膜的疽疹病毒,HSV载体的优点在于广泛的宿主范围,允许插入大片段外源基因,可携带多个外源基因,不需要辅助病毒,转移效率高,容易感染神经系统细胞;缺陷在于HSV基因转移到细胞中,基因表达短暂,病毒基因组编码转录因子可改变细胞的代谢而杀死细胞,危险性高,此外重组病毒基因组大,操作困难,其鉴定和纯化所费时间较长,而且HSV载体系统制备有一定的难度。

在病毒载体上整合不同的治疗基因,目前已约十余种不同的方法,使用最多的是免疫基因治疗,其次是自杀基因激酶、肿瘤抑制基因治疗、反义核苷酸和siRNA等疗法。虽然免疫基因治疗能弥补部分自身免疫监护系统失调的影响,但肿瘤细胞存在逃避免疫系统识别和攻击的机制,因此,仅靠免疫系统对肿瘤的防治是有限的。
 
肿瘤发生发展的核心原因,在于正常免疫监护系统失调,导致不能识别异常的肿瘤细胞而无法将其杀灭。关于免疫失调的机制有多种解释,如主要组织相容性复合体Ⅰ&Ⅱ类抗原低表达,T细胞只有识别MHC抗原分子后才能发挥有效的抗肿瘤免疫应答,肿瘤细胞表面往往缺乏 MHCⅠ&Ⅱ类抗原表达,能够逃避机体免疫系统的监视作用;免疫效应细胞的分化数量减少以及共刺激分子的表达缺陷。因此免疫基因治疗的策略着重于利用载体表达基因激活宿主免疫系统或尝试导入基因改变免疫微环境来避开以上缺陷。肿瘤的免疫基因治疗中细胞因子是肿瘤基因治疗策略中应用及研究最多的,主要通过将细胞因子直接导入免疫效应细胞中,以免疫效应细胞为载体,使其抗肿瘤效应增强,或使细胞因子局部浓度提高,从而有效地激活肿瘤微环境中细胞的抗肿瘤免疫功能;可用逆转录病毒载体携带细胞因子基因如 TNF 转染肿瘤浸润淋巴细胞,再回输体内刺激免疫系统产生抗肿瘤活性。或者以主动免疫治疗为基础,将具有抗肿瘤作用的细胞因子直接导入肿瘤细胞,直接进行治疗。
 
出自《病毒载体系统介导的肿瘤基因治疗》作者呼佩霓,朱志, 王艺桥。