激酶基因/分子药物系统的治疗策略2022-01-11 08:52:22
激酶基因/分子药物系统的治疗策略，在于利用载体携带的激酶基因所表达的蛋白产物，催化小分子药物来加强其毒性，杀灭肿瘤细胞或者将分子药物由无害转变为对细胞有毒的药物造成对肿瘤细胞的直接杀伤，并产生旁观者效应，降低肿瘤的负荷。如单纯疱疹病毒I型胸腺嘧啶激酶/戊环鸟苷（HSV-TK/GCV）系统，GCV本身无毒性，在HSV-TK作用下，转化橙单磷酸盐（GCV–MP），再经内源性细胞激酶作用，迅速转化为其二磷酸盐（GCV-DP）和三磷酸盐（GCV-TP），后者对增殖中的哺乳细胞具有高度毒性。目前又衍生出双激酶基因/前药系统，Kong H等，应用缺陷性腺病毒载体将胞嘧啶脱氨酶-胸腺嘧啶激酶（CDTK）融合成双自杀基因，转染ＲM-1前列腺细胞，联合前药5-氟胞嘧啶/GCV的作用，发现该系统杀伤作用明显优于单一的自杀基因系统。Zheng X等最近分离出的果蝇多底物脱氧核苷酸激酶基因，已证明该基因在癌细胞中的表达并且能够保持酶活性，与传统的激酶基因所不同的是:①Dm-dNK具有广泛的底物特异性，能够催化自然界所有脱氧核糖核酸的磷酸化反应。②催化效率高，较一般核酸激酶高10～100倍。转染 Dm-dNK的癌细胞与正常细胞的激酶都能使核苷酸化疗药物成为单磷酸盐，经人体内内源性细胞激酶作用，使其转化成高度毒性的三磷酸盐，致细胞凋亡;随着实验过程中核苷酸药物浓度不断下调，转染Dm-dNK的癌细胞由于Dm-dNK激酶的高催化效率仍能催化核苷酸成为高毒性的三磷酸形式，并产生旁观者效应;而正常细胞或未转染Dm-dNK的癌细胞由于自身激酶效率低，对低浓度的药物不敏感，药物未能磷酸化，因此细胞毒性不明显，达到治疗效果。
出自《病毒载体系统介导的肿瘤基因治疗》作者呼佩霓,朱志, 王艺桥。
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