但是作为基因载体，未经修饰的ＰＬＬ存在一些不足，主要表现为三个方面：第一，小分子量的ＰＬＬ细胞毒性低，压缩ＤＮＡ能力较弱，不能有效形成稳定的ＰＬＬ／ＤＮＡ复合物纳米粒子，大分子量的ＰＬＬ虽然具有很强的ＤＮＡ压缩能力但易诱导细胞膜形成通透性的小孔而产生较大的细胞毒性；第二，未经修饰的ＰＬＬ／ＤＮＡ复合物纳米粒子进入血液后，由于其缺乏稳定基团，ＤＮＡ分子很容易被溶酶体中核酸酶降解；第三，未经修饰的ＰＬＬ／ＤＮＡ复合物纳米粒子稳定性差，分散性差，容易聚集或发生沉淀形成大颗粒，进而被巨噬细胞吞噬或网状内皮组织过滤而清除。这些不足导致 ＰＬＬ用作基因载体时转染效率非常低，严重制约了其在基因治疗技术中的应用。为了提高 ＰＬＬ的基因转染效率，研究者对其进行了化学修饰和改性，并取得了很大进展。
 

细胞膜主要是由疏水脂质体及其衍生物组成的，而ＰＬＬ为亲水性大分子链，ＰＬＬ／ＤＮＡ复合物纳米粒子与细胞膜相容性差，只能通过静电作用吸附到细胞膜表面，很难到达细胞内部。Ｚｈｏｕ等通过共价接枝的方法将具有良好生物相容性的含糖聚合物ＤＰ－ＭＡＥＬ引入到ＰＬＬ大分子链上，增强复合物纳米粒子与细胞之间相互作用来提高基因转染效率；有些研究者通过将疏水性基团如棕榈酸、内源性脂质体等接枝到 ＰＬＬ大分子链上以提高复合物纳米粒子的细胞内吞率从而提高基因转染效率；还有研究者将疏水基团和具有细胞膜融合功能的基团同时接枝到ＰＬＬ上，形成复合物纳米粒子以提高细胞内吞率从而提高基因转染效率。
 

增强与细胞膜相互作用的另一种方法是在ＰＬＬ／ＤＮＡ复合物纳米粒子表面引入靶向配体。细胞表面有特定受体,引入的靶向配体和受体能够产生特异性相互作用，因此靶向性复合物纳米粒子的靶向配体与受体结合后更容易被细胞内吞，具有更高的基因转染效率。以肝细胞为例，肝细胞表面含有大量的脱唾液酸糖蛋白受体，乳糖和半乳糖对其具有靶向性，一些研究者将乳糖和半乳糖接枝到 ＰＬＬ大分子链上，不仅具有良好的肝靶向功能而且具有更高的基因转染效率。
 

出自《聚赖氨酸在基因治疗技术中的研究进展》作者李从欣，王雪，张晴。