目前开展的TCR-T细胞治疗的临床试验的靶点中，最主要的是癌．睾丸抗原，包括NY．ESO．1、黑色素瘤相关抗原．A家族蛋白和黑色素瘤优先表达抗原。其次是分化抗原，包括T细胞识别的黑色素瘤抗原、糖蛋白gpl00、酪氨酸酶和甲胎蛋白，以及过表达抗原，如毒瘤抗原1和间皮素。除此之外，近年来越来越多的研究开始以病毒相关抗原为治疗靶点，例如人乳头瘤病毒，乙型肝炎病毒，EB病毒和巨细胞病毒，而靶向肿瘤新抗原的临床试验则非常少。
 

肿瘤相关抗原最明显的优势是其在不同患者之间普遍表达的特点，同时这一类抗原的表达量通常比较高，而且有些抗原例如NY—ESO-1在许多不同癌症类型中都有表达，因而，在适应证及患者覆盖度上更广，从产业化角度出发也更有优势。但是它们的缺点是在正常组织上也有低表达，会造成对正常组织的不良反应，严重时可威胁生命。除此之外，由于家族蛋白的相似性也会造成TCR—T细胞的脱靶效应。

与之相比，肿瘤新抗原来源于体细胞突变产生的抗原肽，由于这些突变的抗原肽不存在于正常组织和细胞中，使得靶向新抗原的TCR．T细胞可以特异性区分肿瘤细胞和正常细胞，消除了“013-target，off—tumor”的风险，并且由于所有的肿瘤都存在突变，都可能产生T细胞抗原肽，使得所有肿瘤都有潜力被TCR．T细胞靶向，从而可以解决很多肿瘤缺乏靶点的问题。但是，新抗原在不同的肿瘤间存在较大的异质性，包括患者间肿瘤异质性、肿瘤内部异质性和不同时期异质性。新抗原靶点不具有普适性，针对每例患者都需要鉴定特异的抗原肽，并筛选相应的TCR，这需要消耗大量的开发成本和时间；另一方面，单一靶点的TCR．T可能不足以杀伤全部的肿瘤，并可能造成肿瘤的抗原逃逸。

目前鉴定新抗原的技术手段也不够成熟，准确鉴定新抗原仍然存在较大瓶颈。由于新抗原肽与正常多肽通常只有1个位点的突变，这就给筛选只能识别新抗原肽而不识别正常多肽的TCR工作带来了更多挑战。近年来，更多研究者开始关注和致力于开发针对病毒抗原的TCR—T细胞疗法，病毒相关抗原是非自身抗原因而具有高肿瘤特异性，另一方面其免疫原性也远高于肿瘤相关抗原和新抗原，在体外鉴定TCR相对容易。其缺点在于由病毒引起的癌症种类较少，适应患者人群相对较窄，并且病毒抗原在肿瘤细胞上的表达量偏低。
 

出自《TCR,T细胞疗法的开发与产业化》作者芮魏，刘光娜，童丹。