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HA结构、合成与降解2022-02-25 09:26:40

HA是由一组高度特异化的膜蛋白HA合成酶(HAS)在质膜上合成的。哺乳动物中含有3种HAS同工酶:HAS1、HAS2 和 HAS3,每种 HAS 同工酶含有2个不同的尿苷二磷酸 (UDP)-糖(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸和尿苷二磷酸乙酰氨基葡萄糖结合区域。HA聚合过程发生在质膜的内表面,HAS交替地将UDP-GlcA和UDP-GlcNAc单体添加到聚合物的还原端。随着聚合过程的进行,糖链的非还原端通过 HAS 结构中的孔道转移到细胞外空间。研究表明,尽管这3种同工酶具有55%~70%的结构同一性,但它们合成 HA的能力各不相同。对于 UDP-GlcA和 UDP-GlcNAc来说,HAS1较之于HAS2和HAS3具有更高的米氏常数(Km)和较低的HA合成速率。另外,HAS1和HAS2能够产生高分子量的 HA(分子量可达 2×106),而 HAS3产生较低分子量的HA(105~106)。因此,HAS同工酶可能是对多种细胞行为进行有效调节的至关重要的精细控制系统。

HA的合成和降解受到严格的生理控制,不同组织中HA的半衰期差异很大,例如皮肤和血清中的HA半衰期小于1d,而软骨中的半衰期长达14~21d。HA 从细胞间质中去除主要是由于HA局部分解代谢或进入淋巴系统在区域淋巴结中分解代谢。HA 可以被 HA 酶(HAase)家族中的许多酶分解代谢。透明质酸酶1(Hyal1)和透明质酸酶2(Hyal2)是两种最常见且最重要的 HA 酶,两种酶存在于几乎所有的体细胞组织中。
 
Hyal1 以两种同种型酶存在,第1种是重均分子量为5.7×104的糖基化蛋白质,第2种是缺失了约100个氨基酸形成的重均分子量为 4.5×104 的糖基化蛋白质。体内和体外研究都证实,较大的同种型酶可能是由细胞分泌的,而较小的同种型酶则在酸性细胞囊泡中[23]。Hyal2 通常以与糖基磷脂酰肌醇(GPI)结合的形式固定在质膜的细胞外侧。研究表明,Hyal1和Hyal2通过协同作用来完成 HA 降解过程。与糖基磷脂酰肌醇结合的Hyal2在细胞外结合HA,随后内吞HA(可能通过HA 受体内吞)并在酸性内吞囊泡中对长链HA聚合物进行初步切割,而且Hyal1 可以在β-外切糖苷酶的帮助下进一步分解这些囊泡中的HA寡聚体。
 
基因敲除研究证明了Hyal1的分解作用在很大程度上可以通过β-外切糖苷酶得到补偿,而Hyal2则可以使小鼠胚胎致死或产生严重缺陷。除了酶促降解外,HA还可以在应激条件下由多种细胞产生的活性氧进行降解,借助各种损伤模型已经初步明确了超氧化物和过氧亚硝酸盐对HA的降解机理。
 
出自《基于透明质酸构建的功能材料及其在生物医药领域中的应用》作者朱益锐,蔡志祥,郭亚龙。