化学修饰位点主要是HA的羧基。由于HA的羧基是HA受体和HA酶的识别位点，因此对HA的羧基修饰会改变HA在体内的生物学行为。随着HA羧基修饰程度的增加，HA衍生物的降解速率下降。HA可以被设计成含有各种官能团的天然高分子，如可以通过己二酸二酰肼（ADH）、六亚甲基二胺（HMDA）或胱胺与HA的羧基发生共轭反应来制备氨基修饰的HA。另外，HA的羧基可以和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）共轭制备具有活性官能团的氨基。巯基修饰的HA可以通过HA羧基与胱胺的反应以及随后用二硫苏糖醇（DTT）断裂双硫键制备得到，还可以用HA与3-（2-吡啶基二硫代）丙酰肼（PDPH）反应，随后用碘乙酰胺断裂双硫键来制备巯基功能化的HA。同样地，多巴胺可以修饰HA制备HA-多巴胺衍生物。为了提高HA在DMSO中的溶解性，HA可以用离子交换树脂制备四丁基铵盐修饰的HA（HA-TBA）。
 

HA-TBA在DMSO中可以分别与甲基丙烯酸氨基乙酯（AEMA）、氨丙基甲基丙烯酰胺（APMAm）或乙烯基砜（VS）反应制得 HA-AEMA、HA-APMAm 和 HA-VS衍生物。制备HA水凝胶的交联反应有3种类型：HA直接交联、HA衍生物交联以及两种不同HA衍生物之间的交联。根据二胺与 HA 羧基的物质的量之比不同，可以制备HA水凝胶或者氨基功能化的HA衍生物。如果二胺与羧基的物质的量之比远高于 1/1，可将二胺接枝形成氨基功能化HA衍生物；相反，如果该值低于1/1，则二胺可用作交联剂形HA凝胶。因此，可以采用此方案制备HA-ADH、HA-HMDA和HA-胱胺水凝胶。
 

出自《基于透明质酸构建的功能材料及其在生物医药领域中的应用》作者朱益锐,蔡志祥,郭亚龙。