CSC与临床肿瘤的发生、发展和治疗2022-03-22 09:28:17
众所周知的肿瘤发生学说——KNUDSON的二次打击理论中，二次打击为什么会发生在如此稀少的遭受了第一次打击的细胞之上，两次极小概率事件的叠加让人感到如此的巧合。但是，当大量研究者发现致癌的第一次突变几乎一定是发生在正常干细胞上时，这一切又变得如此容易理解。正常干细胞是这些组织中持续存在时间最长的细胞，其寿命甚至长达整个宿主的生命周期，并且它具有更强的存活能力，包括免受免疫细胞攻击的能力，它可以将最初始的突变长期保存下去，甚至在有限扩增后成为癌前干细胞，从而其后代细胞有着足够的时间和机会积累第二次打击，乃至其后的更多的致癌突变。早在2000年就已经发现，白血病治愈患者的正常造血干细胞大量携带AML1-ETO突变（白血病前突变），提示初始白血病前突变发生于正常造血干细胞；其后单细胞测序的研究结果也同样提示，初始的白血病前突变发生于正常造血干细胞。一项追踪了3342例具有癌前突变克隆性造血的大概率发生白血病的患者的研究则为初始致癌突变发生于正常干细胞提供了更加坚实的证据；而最新关于骨髓增生性肿瘤初始致癌突变早期发生于造血干细胞的研究为此提供了直接的证据。由临床肿瘤的初始致癌突变发生于正常干细胞的现象推断提出了“癌前干细胞”的新概念，就是说这些细胞在最终转化成癌之前，就一直在患者体内以“癌前干细胞”的形式存在和增殖，这个新概念将会促使人们重新认识癌症“治愈”的概念，进一步丰富对肿瘤靶向治疗的思路，改变未来的治疗策略。癌前干细胞可以直接进一步积累突变发展成为CSC。另外，随着突变的积累，有些突变已经可以使得“癌前”早期祖细胞甚至子代分化细胞重新获得长期增殖能力（自我更新）而成为CSC。并且，虽然是正常干细胞的突变驱动了恶性肿瘤的发生，但干细胞Niche信号也促进了该过程的进展。
下一步，CSC在其初始突变和多种宿主微环境的作用下增殖并继续积累突变，扩增形成临床早期肿瘤；然后进一步按照CSC层级结构的模式增殖、扩增、积累突变，最终形成具有多样化异质性的晚期肿瘤。接着，肿瘤在内生因素和微环境因素的作用下，某些具有更大转移潜能的CSC发生EMT，进入血管迁移至远处组织器官，再次发生MET后穿出血管定居，在经历了远处微转移灶的不同命运（休眠、死亡、克隆转化、生长）之后，最终长大，发生远处转移。
出自《靶向肿瘤干细胞治疗肿瘤》作者杨婷，冉宇靓。
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