靶向CSC治疗肿瘤的策略与方法2022-03-23 08:30:59
与CSC临床演进中的异质性演进相伴，CSC在肿瘤发展、转移、治疗抵抗中的演进还具有强大的可塑性，包扩CSC与祖细胞或早期子代细胞之间的可塑性，以及不同分子标志物的CSC亚群之间、不同功能表型CSC亚群之间、不同代谢表型亚群之间、不同细胞增殖状态的CSC亚群之间的可塑性。CSC亚群的各种可塑性之间往往相互交织、存在关联，并与CSC异质性交织在一起共同促进肿瘤的复发、转移及治疗抵抗，而也正是CSC的可塑性极大地促进了CSC更容易在各种临床治疗中存活下来，更难以被消灭。靶向CSC标志物的治疗方法主要依赖于单克隆抗体对CSC表面标志物的特异识别和结合衍生出相应的单抗药物、抗体偶联药物、双特异抗体、嵌合抗原受体T细胞和纳米微粒药物等等。目前已经有很多靶向标志物的单克隆抗体进行了动物实验或者临床试验，例如靶向CD44、CD47、CD123、EpCAM、CD133、IGF1等蛋白的单克隆抗体。一些靶向CD44的单克隆抗体药物，如P245、H4C4、GV5，能够有效地减少甚至消除某些肿瘤中的干细胞。一种靶向CD133的单克隆抗体对CD133+胶质瘤干细胞表现出显著的杀伤作用。多个研究报道，靶向DLL4的单克隆抗体可以有效消除CSC。
这是目前开发中最庞大的一类靶向CSC的药物。靶向信号通路治疗CSC通常采用的方法是阻断CSC异常的信号通路，主要包括Wnt、NF-κB、Notch、Hedgehog、JAK-STAT、PI3K/AKT/mTOR、TGF/SMAD和PPAR通路。信号通路Notch与CSC息息相关，所以Notch通路激活所必需的γ-分泌酶的抑制剂可以有效消除乳腺癌、髓母细胞瘤和胶质瘤中的CSC。Hedgehog通路的激活是多种CSC生存维持所必需的，例如多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、结直肠癌、胃癌和胶质瘤，Hedgehog通路的共受体Smoothened的拮抗剂环巴胺可以降低CSC的比例，甚至消除CSC，导致某些类型的肿瘤消退，如胰腺癌和脑肿瘤。在许多CSC中Wnt/β-catenin通路的异常激活与肿瘤发生密切相关。一种靶向Wnt受体frizzled7的特异性抗体，能够有效减少肿瘤的克隆形成并降低其致瘤性；抗生素盐飞霉素可通过阻断LRP6的磷酸化抑制Wnt途径激活，从而抑制乳腺癌中CSC的发生发展。
出自《靶向肿瘤干细胞治疗肿瘤》作者杨婷，冉宇靓。
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