改善肿瘤免疫微环境提高ＣＡＲ－Ｔ细胞的免疫效果2022-04-06 09:01:05
通过检测该患者ＣＤ１９阴性的复发，排除了ＣＤ１９突变和剪接变异体，发现在制造ＣＤ１９ＣＡＲ－Ｔ细胞的过程中引入了单个白血病Ｂ细胞。这个肿瘤克隆在接受ＣＡＲ－Ｔ细胞治疗的同时被注入患者体内，导致患者复发。因此，ＣＤ１９ＣＡＲ－Ｔ细胞的耐药性不是由于白血病细胞失去靶点，而是由于ＣＡＲ分子与相邻的 ＣＤ１９结合，有效地掩盖了患者ＣＡＲ－Ｔ细胞中的ＣＤ１９表位，这种现象被称为“表位掩蔽”。②受体基因突变。恶性Ｂ细胞中获得性突变和选择性剪接的ＣＤ１９等位基因是ＣＤ１９靶向ＣＡＲ－Ｔ细胞治疗后ＣＤ１９阴性复发的另一机制。③抗原下调。Ｆｒｙ等在动物实验中证明，白血病细胞上ＣＤ２２水平的不同会对抗癌效果产生显著影响，而ＣＤ２２ＣＡＲ－Ｔ治疗患者的复发与 Ｂ－ＡＬＬ细胞上ＣＤ２２位点密度的减少和变化有关。因此，增加肿瘤细胞表面抗原密度、选择共刺激分子的类型和数量、采用多靶点ＣＡＲ－Ｔ细胞等方法可降低复发的风险。此外，改善肿瘤免疫微环境可以明显提高ＣＡＲ－Ｔ细胞的免疫效能，减少不良反应。然而，由于肿瘤微环境的复杂性和调控机制的多样性，单一疗法不能达到临床疗效。调节免疫微环境需联合靶向药物治疗有研究证明加入程序性细胞死亡蛋白－１免疫抑制通路阻断剂，通过抑制ＰＤ－１与其配体ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－Ｌ２的相互作用，极大提高了ＣＡＲ－Ｔ细胞的免疫效果。ＣＡＲ－Ｔ细胞疗法联合Ｂｒｕｔｏｎ酪氨酸激酶抑制剂，可能会减少ＣＡＲ－Ｔ输注后的复发，提高长期存活率。有研究证实ＣＡＲ－Ｔ细胞疗法联合伊布替尼治疗可显著增加ＣＬＬ患者体内ＣＡＲ－Ｔ细胞的植入和扩增，增强其靶向细胞毒活性。以上研究表明，联合治疗方法的疗效优于ＣＡＲ－Ｔ细胞单一疗法，为解决ＣＡＲ－Ｔ细胞疗法的耐药性问题提供了一个新的研究方向。
出自《嵌合抗原受体Ｔ细胞治疗儿童急性Ｂ淋巴细胞白血病的研究进展》作者熊润稷,张冰玉,金润铭。
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