与此同时，国内外多家企业已在研发与 CAR T 细胞疗法同属于细胞基因疗法的 T 细胞受体和T 细胞疗法。TCR T 干细胞疗法是过继细胞疗法应用于肿瘤等疾病的一种新疗法，其利用 T 细胞的肿瘤杀伤特性，向 T 细胞中转入肿瘤特异性的 TCR 基因，并通过其表达的受体介导 T 细胞对肿瘤抗原的特异性识别，最终实现对肿瘤的裂解和杀伤效果。多数 TCR 由 α 和 β 两个亚单位组成，每个 α ／ β亚单位均含有可变区和恒定区。
 

可变区内含有 3 个环状结构，称为互补决定区（CDR1、CDR2、CDR3），TCR 通过互补决定区与 MHC 分子呈递的抗原肽段（pep-MHC 复合物）相结合。αβ 二聚体的胞内恒定区缺少信号结构域，因此需与含有 6 个亚单CD3（CD3εγ、CD3εδ 和 CD3ζζ）相互作用，以完成胞内信号的转导。
 

除了 TCR 外，T 细胞的激活还需要如CD8、CD4、CD28、4-1BB 等细胞表面分子的辅助。其中，CD4 表达于辅助性 T 细胞和调节性 T 细胞表面，与MHCⅡ类分子发生作用；CD8 表达于杀伤性 T 细胞，与 MHCⅠ类分子发生作用。TCR T 细胞的生产工艺流程与 CAR T 细胞基本相同，包括 T 细胞的分离、目的基因的转导、T 细胞的扩增等步骤。虽均为 T 细胞疗法，但 TCR T 细胞和 CAR T 细胞在抗原识别和细胞激活方面存在本质差异。CAR T 细胞的胞外抗原特异性识别结构通常是由特异性抗体的抗原结合区改造而成的单链抗体结构，其对抗原的识别作用与抗原、抗体的相互作用相似，仅能识别膜结合型的细胞表面抗原。因此，CAR 对抗原的识别无 MHC 限制性，且还可能由于可溶性抗原的存在对 CAR T 细胞识别细胞表面抗原产生竞争性影响。而 TCR 识别的抗原是经细胞加工并由 MHC呈递的抗原肽段，因此，TCR 能识别胞内抗原，不仅能扩大肿瘤相关自身抗原的选择范围，同时还能有效靶向肿瘤突变基因。
 

相比 CAR T 产品的成功上市和大量研究报道，TCR T 细胞疗法仍处于早期研究阶段。截止 2019年 5 月，全球 TCR T 细胞治疗临床研究的登记数量约为 450 项，其中中国登记数为 36 项。由于肿瘤微环境、CAR 结构设计或是肿瘤抗原表达水平的原因，目前 CAR T 细胞疗法在实体瘤治疗方面尚未显现明显疗效。而 TCR T 干细胞治疗在实体瘤和血液肿瘤的临床研究中均已有成功的病例报道。但不可否认，TCR T 干细胞治疗除“非肿瘤细胞的靶点结合”和“脱靶”相关的不良反应外，仍存在细胞因子风暴等 CAR T 疗法中常见的不良反应。由于设计的不同，TCR 和 CAR 在肿瘤抗原的识别和 T 细胞的激活机制方面存在实质性差异，因此，TCR T 细胞疗法在靶抗原的选择、TCR 的设计、亲和力的调节、T 细胞亚型的选择等方面与 CAR T细胞疗法存在着较多差异。
 

出自《TCR T 细胞疗法的研究挑战和审评考虑》作者徐隆昌，韦薇.