肿瘤特异性自身抗原是 TCR T 干细胞治疗的主要靶点2021-09-06 09:40:21
肿瘤基因突变主要通过两个机制产生新的抗原表位，包括产生新的与 TCR 相互作用的免疫表位，或产生新的MHC 结合位点，使不被正常细胞递呈的肽段在肿瘤细胞中有效呈递。相比之下，由于多数突变蛋白属于胞内表达，且抗体对突变识别效率较差，因此突变蛋白多数可逃逸抗体和 CAR 的识别。虽如肺癌、黑色素瘤等肿瘤含有的基因突变数量约 30 000 个，按1％蛋白质编码序列计算，约有 300 个突变发生在蛋白质编码序列，但其中仅非同义突变，或移码突变等改变氨基酸序列的突变才能产生新蛋白。另外，蛋白酶体剪切产生的突变肽段需含有正确的 C-末端残基才能被 MHC 有效结合，但同时蛋白酶体的剪切有时会对 TCR 所识别的肽段表位产生破坏。由于肽段从包浆向内质网转运的限速步骤影响及单个氨基酸残基的变化可对 MHC 结合或 TCR 相互作用产生影响，最终仅有 0. 3％ ～ 1. 3％的突变序列可引起CD8 T 细胞反应，0. 5％的突变序列可引起 CD4 T 细胞反应。由于肿瘤细胞基因组的不稳定性，肿瘤相关的基因突变具有一定随机性，部分突变蛋白可能免疫原性较差，或与肿瘤表型无必然联系。另外，由于表达量降低或突变等位基因缺失，TCR T 特异识别的抗原有可能发生丢失。因此，neo-antigen 的表达具有患者个体特异性，该类抗原的选择要求对患者进行个体化治疗，目前技术水平尚未达到该要求。
未来高通量表位鉴别和 TCR 筛选技术的应用或许能让该类抗原的选择成为可能。因此，肿瘤特异性自身抗原是当前 TCR T 干细胞治疗的主要靶点，对该类靶点的选择应重点关注抗原的表达谱和表位肽段的特异性，避免发生“非肿瘤细胞的靶点结合”或“脱靶”的副作用或不良反应。肿瘤突变新抗原具有肿瘤特异表达的优势，但由于个体差异和肿瘤基因组的不稳定性，治疗个体化要求较高。同时，不排除肿瘤细胞间突变的差异带来的逃逸效果。该类抗原的选择可能仍依赖于未来高通量技术的应用。
出自《TCR T 细胞疗法的研究挑战和审评考虑》作者徐隆昌，韦薇.
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