目前有较多研究致力于提高 TCR 的亲和力，这些修饰研究主要集中于 TCR 抗原结合互补决定区（CDR1、CDR 2 和 CDR 3），其中 CDR3 区与肽段结合相关，而 CDR1 或 CDR2 区与 MHC 分子结合相关。但这种增强亲和力的修饰有可能增加TCR 与其他自身抗原交叉反应的潜在风险。CDR1和 CDR2 区的修饰有可能通过促进 TCR 与其他无关 MHC 分子相互作用的稳定性而使 T 细胞被其他肽段所激活。相比之下，CDR3 区修饰所导致的交叉反应风险可能相对较小，也有成功增强T 细胞反应活性的研究报道。受体与配体之间的结合强度是影响受体信号通路的重要生理参数，但亲和力并非越高越好。
 

CAR T干细胞治疗靶向细胞表面蛋白，这类抗原在肿瘤细胞表面的表达密度相对较高，但 TCR T 干细胞治疗靶向结合在 MHC 分子上的胞内肽段。事实上，TCR 所介导的 T 细胞激活仅需少量的 pep-MHC 抗原复合物，且这种激活依赖于 TCR 与 pep-MHC 之间的低亲和力，并非高亲和力。TCR 对 pep-MHC 复合物的亲和力通常在 μM 范围（104 ～ 106 M-1），而 CAR 对配体的亲和力较高，常在 nM 范围（106 ～ 109 M-1）内。尽管TCR 的亲和力和表达量相对 CAR 均较低，但 TCR通常更为敏感。研究认为，单个 pep-MHC 分子复合物是通过与一系列 TCR 相结合而激活 T 细胞的，这需 TCR 与 pep-MHC 之间亲和力较低，有较高的结合分离率。若抗原肽密度较低，当 TCR 与pep-MHC 的亲和力增高，半数结合时间从秒增加到分或小时时，T 细胞的激活刺激反而减弱。当 TCR对靶抗原的亲和力增高导致低密度靶抗原对 TCR T细胞激活能力降低的同时，可能导致其他低浓度的交叉反应肽段由于与修饰后肽段有较低亲和力或结合周期而刚好处于激活 T 细胞最佳亲和力范围，从而产生交叉反应。
 

另外，受体亲和力过高也有可能增加 TCR 识别“肿瘤脱靶”抗原的概率。TCR 对肽段-MHC 复合物的识别是通过 TCR 的α 和 β 链协调作用实现的。除了目标肽段-MHC 分子复合物外，多数 TCR 分子与其他无关 MHC 分子也存在交叉反应。研究显示，TCR 具有“链中心性”，即 TCR 中的半链（α 或 β 链）决定了 MHC 限制性抗原的特异性，而对应的 β 或 α 链则可在不影响抗原特异性的情况下调节受体的亲和性、活性或交叉反应。因此，可通过寻找合适的对应链来进一步增强 TCR T 细胞对靶细胞的活性，同时降低与无关 MHC 分子之间的交叉反应毒性。TCR 对抗原的亲和力是决定 T 细胞对肿瘤抗原敏感性的重要方面。过低的亲和力可能导致细胞对抗原无应答，但 TCR 对抗原的亲和力并非越高越好。亲和力过高不仅可能导致低密度抗原对 T 细胞的激活作用减弱，同时可能增加其他交叉反应肽段对 T 细胞的激活效应。

出自《TCR T 细胞疗法的研究挑战和审评考虑》作者徐隆昌，韦薇.