成瘤性和致瘤性相关的监管和风险管理相关建议2022-04-24 11:50:37
使用动物疾病模型开展CTPs体内长毒伴随致瘤性实验，其实验设计应关注以下几点: ①给药途径，实验中应选择临床预期的给药途径 或临床预期ＲOA附加皮下途径。可伴随开展移植细胞局部刺激实验。②动物数量，逐案设计所需的无致瘤性动物数量; 每组足够的动物数量以确保肿瘤发生率（ 包括背景性的肿瘤） 的分析满足统计学要求。③选择适当的对照品，包括阳性对照、溶媒对照以及可能产生的未分化细胞、部分分化细胞对照。④给药剂量，CTPs的给药剂量应与实际患者所用剂量相同或最大可行剂量/最大耐受剂量。如果难以将相同数量的细胞植入到小型动物模型中，则可以将细胞数量按比例缩小到最大可行剂量。或者当 CTPs 直接注射到特定的靶部位（如大脑、脊髓、心脏或眼睛的特定区域）时，可以考虑根据器官重量或靶区域的体积来调整剂量。保持移植细胞与植入区域的比例类似于人体模式。设定的高剂量水平为给予最大的绝对细胞数量。⑤实验周期，以药动学研究所显示的细胞存续时间或者荷瘤动物在受试物作用后的最长存活时间，作为致瘤性研究时间点，通常进行6或9个月的致瘤性研究。⑥临床观察和病理学检查，观察与肿瘤发生有关的临床症状。剖检及组织病理学检查细胞在植入部位、靶部位和非靶部位分布、增殖和扩散情况。在观察到肿瘤形成的情况下，首先排除自发肿瘤，进一步鉴别诊断其来源于接种细胞还是宿主细胞。成瘤性、致瘤性和促瘤性是细胞治疗产品固有的潜在风险。鉴于CTPs的复杂性和异质性，研发者和监管当局在其开发过程中提出了特殊的考虑和要求，包括对成瘤性和致瘤性相关的监管和风险管理提出了一些建议:
① 在开发过程中及早发现风险，建立有效减轻患者不良反应的框架。当将新型CTPs 的初始数据提交给监管机构审核或批准时，通常认为一定数量的临床治疗患者以及治疗后的长时间随访可能减少产品成瘤性和致瘤性相关风险形成的机会。但在新药申报时，则需要提供足够的有关成瘤性和致瘤性相关风险的临床及临床前数据。
① 在开发过程中及早发现风险，建立有效减轻患者不良反应的框架。当将新型CTPs 的初始数据提交给监管机构审核或批准时，通常认为一定数量的临床治疗患者以及治疗后的长时间随访可能减少产品成瘤性和致瘤性相关风险形成的机会。但在新药申报时，则需要提供足够的有关成瘤性和致瘤性相关风险的临床及临床前数据。
② 设计适当的上市后研究，以跟进这些药物的安全性和有效性。包括观察性研究、随访患者肿瘤的发生情况以及通过基因分析鉴别患者体内肿瘤的起源等。总之，收集和共享尽可能多的数据，对开发安全有效的CTP至关重要。
出自《细胞治疗产品的成瘤性和致瘤性风险评价》作者屈哲,林志,霍桂桃。
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