ＣＡＲ－ＮＫ细胞疗法临床转化中面临的问题2022-05-06 08:45:06
ＣＡＲ－ＮＫ又称为加强版的ＮＫ细胞，是通过基因工程手段修饰使其表达ＣＡＲ,将识别肿瘤细胞表面抗原的抗体（或受体）与激活免疫细胞所需的信号分子连接，可以突破抑制受体的限制而激活ＮＫ细胞，以增强ＮＫ细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤。ＣＡＲ－ＮＫ细胞疗法流程是：首先抽取患者或健康供者外周血，分离、获得外周血单个核细胞，然后在体外大量扩增ＮＫ细胞；其次通过基因工程修饰，在ＮＫ细胞表面表达能够和肿瘤特定抗原结合的ＣＡＲ；最后回输至患者体内，能够特异性识别带有特定抗原的肿瘤细胞，引发免疫反应，从而达到清除肿瘤细胞的目的。ＣＡＲ－ＮＫ细胞疗法目前还处于试验研究阶段，在临床前和临床试验中已被证明可以杀死血液和实体肿瘤细胞，显示了其作为一种具有广泛临床应用前景的现成产品的潜力。重点介绍了临床前向临床转化、提高ＣＡＲ－ＮＫ细胞疗法安全性和有效性的新策略，并描述了ＣＡＲ－ＮＫ细胞疗法临床转化面临的挑战。ＣＡＲ－ＮＫ细胞疗法虽然具有巨大的潜力，但要扩大其临床应用，仍有一些根本性的问题需要解决。首先，目前的ＣＡＲ是为构建ＣＡＲ－Ｔ细胞而设计的，因此不是应用于ＮＫ细胞的最佳选择。ＣＡＲ结合表位的位置及其与ＣＡＲ－ＮＫ细胞表面的距离影响其结合抗原和激活ＣＡＲ－ＮＫ细胞的能力。其次,外周血ＮＫ细胞的使用受到限制，因为原代ＮＫ细胞通常很难进行基因修饰；因此,即使使用病毒载体，转导效率也非常低，而且在过继转移设置下，同种异体ＮＫ细胞只能存活几周，限制了它们的抗肿瘤效果。
再者，ＮＫ细胞对冻融过程敏感，解冻后ＮＫ细胞的存活率和细胞毒性显著降低。体内注射后曾表现出较差的扩增和持久性，成熟的人ＮＫ细胞寿命有限，半衰期估计为１４天，这限制了它们的临床效果。最后,异基因ＮＫ细胞可能被Ｔ细胞污染，导致移植物抗宿主病或淋巴增殖障碍。对于ＣＡＲ－ＮＫ细胞疗法在临床转化中存在的上述安全问题,还需要大量研究，进一步建立质量监管规范。
出自《ＣＡＲ－ＮＫ细胞疗法临床转化的伦理学挑战及应对措施》作者张李婷,高春侠,陈鸣。
