其次，由于实体瘤特殊的肿瘤结构，CAR-T细胞很难进入到肿瘤组织内部发挥作用。另外，肝脏是一种免疫器官，其中的免疫组织和免疫细胞对人体正常生理状态至关重要。而HCC属于炎性肿瘤，尽管有大量T细胞浸润，但是由于肿瘤内存在大量免疫检查点并能分泌免疫抑制分子，使得免疫系统不能正常清除肿瘤细胞，为肝癌产生与转移创造了条件。处于缺氧状态和代谢异常的肿瘤微环境也限制了CAR-T细胞的作用效果。此外，CAR-T细胞在发挥抗肿瘤作用的同时会产生大量TNF-α、IL-12和IL-6等细胞因子，这些大量释放的细胞因子可能产生细胞因子风暴等毒性反应。由于CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，大量肿瘤细胞发生裂解，产生肿瘤溶解综合征。这些副作用可能威胁到患者生命，因此，要实现CAR-T细胞治疗HCC的临床应用，需要找到更加安全有效的方式克服目前CAR-T细胞治疗HCC存在的问题。
 

CAR-T细胞疗法治疗原发性肝癌HCC具有很好的应用前景，但在治疗过程中存在上述问题。可以做出如下改进：进一步筛查肿瘤特异性抗原或者对现有抗原进行进一步研究，如将现有抗原与Notch信号通路相结合，进而提高CAR-T细胞的治疗效果；也可以通过制备FAP CAR-T细胞或制备CAR-T细胞使其表达乙酰肝素酶以减弱肿瘤细胞外基质纤维化，进而提高CAR-T细胞的抗肿瘤效果。为使CAR-T细胞能够更好地到达肿瘤组织内部，可使CAR-T细胞共表达趋化因子受体；也可将CAR-T细胞疗法与溶瘤病毒联合治疗，使溶瘤病毒表达IL-15等趋化因子；CAR-T细胞疗法与其他治疗方法相结合，如局部介入或联合使用化疗药物，可以增强CAR-T细胞抗肿瘤效果。
 

出自《嵌合抗原受体T细胞治疗原发性肝癌研究进展》作者刘圣艳,朱丽晨,赵欣悦。