据报道,CAR 已经发展到第四代,第一代的 CAR 是 1989 年 Eshha 研究小组发明的,其胞外是scFv单链抗体片段,胞内只有 CD3ζ。 第一代CAR 在细胞扩增、体内存活时间以及细胞因子分泌等方面存在一定缺陷,导致其临床疗效未达到预期效果;第二代 CAR 在第一代的基础上引入了共刺激分子胞内结构域,与第一代相比,第二代 CAR-T 细胞比第一代具有更强的增殖能力、更高的细胞毒性以及更长的体内存活时间;第三代 CAR是在加入 CD28 的同时,又加入了 CD137 或 CD134,进一步延长体内 T细胞的存活时间,增强其抗肿瘤能力。 目前,第二代 CAR-T 技术是临床试验研究最常用的细胞免疫技术。

第四代 CAR-T 是在第三代 CAR-T 的基础上,同时导入可诱导表达的 IL-12基因,使其获得 CAR-T 细胞与诱导型 IL-12 的双重抗癌活性。 IL-12 能以自分泌方式增强 CAR-T 细胞活化,还能以旁分泌方式吸引并激活先天性免疫细胞,而先天性免疫细胞则可以分泌 TNF-α 来攻击那些不被 CAR-T 细胞识别的阴性抗原肿瘤细胞,从而进一步加强了 CAR-T 细胞抗肿瘤的免疫能力[5]

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目前,CAR-T 细胞免疫技术已经在血液肿瘤方面取得了巨大成功,尤其是以CD19为靶点的 CART 免疫疗法已经成功治愈慢性淋巴细胞白血病和急性淋巴细胞白血病等血液恶性肿瘤。 由于 CD19 主要表达于B淋巴细胞谱系起源的细胞,因此 CD19-CAR-T 在治疗效果和低毒性方面都具有优势。 此外,针对实体瘤的CAR-T细胞疗法也具有一定成效,但是依然存在一些潜在障碍,其中包括:①CAR-T 细胞不能特异的定位到肿瘤部位;②体内具有阻止CAR-T细胞浸润的物理屏障;③由于实体瘤抗原的高度异质性或缺乏特异性导致抗原选择难度增加;④一些健康器官/ 细胞中靶点抗原表达导致脱靶毒性的风险增高;⑤在肿瘤微环境中一些免疫抑制因子会使 CAR-T 细胞功能失调。目前,正在进行的临床前研究和临床试验试图通过使用改良的基因转移方法和治疗方案来克服这些障碍。 开发新的更具有特异性的靶标进行 CAR的改造:例如用于结肠直肠癌的 CEA、用于神经母细胞瘤和肉瘤的二唾液酸神经节苷脂 GD2、用于前列腺癌和黑色素瘤的 PSMA 以及用于胶质母细胞瘤的 EGFRvⅢ等,可以不同程度地提高抗原的特异性,降低毒副作用,有望增加治疗效果。
 

出自《嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法在肿瘤治疗中的研究进展》作者张宸瑜 陈柯远 贾雨婷。